三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病
自1992年哈尔滨医科大学附属第一医院首先开始应用三氧化二砷(ATO)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)以来,ATO已逐渐得到国际认可,下面就其治疗时机和用药方法进行介绍。
治疗时机的选择
初治APL
2006 NCCN指南建议,在APL治疗初次诱导阶段使用全反式维A酸(ATRA)加蒽环类为主的化疗,对完全缓解(CR)的患者给予以蒽环类为基础的化疗方案巩固治疗至少2个周期。达到分子生物学缓解后用ATRA 伴或不伴小剂量化疗维持治疗1~2年。
2000年哈尔滨医科大学附属第一医院对242例使用单药ATO的初治APL患者进行总结性分析发现,CR率为87.9%,总有效率为94.4%。ATO单药巩固治疗的3年复发率为26.7%。随访的136 例患者5年、7年生存率分别为92.0%和76.7%。
, 百拇医药
ATRA或联合化疗治疗无效的难治或复发APL
指南中,ATO被建议用于初次诱导未缓解者和第一次复发者。美国一项多中心研究显示,APL患者第一次复发后使用ATO,2年总生存率可达77%,无复发率达58%。此外,单药ATO在ATRA和蒽环类治疗后第一、二或三次复发时使用都有效。2000年美国FDA批准ATO可作为复发或难治APL的诱导和巩固治疗。
不能耐受或不宜应用ATRA 或联合化疗的APL
上海第二医科大学附属瑞金医院沈志祥等指出,ATRA、ATO和二者联合共三组的CR率均≥90%,但联合组达到CR的时间较其他两组明显缩短,分子生物学显示疾病负荷大幅度降低。目前推荐ATO作为禁忌化疗APL患者的一线治疗方案。
APL完全缓解后巩固及维持治疗
, 百拇医药 指南还指出,对于第二次CR后APL患者建议行自体或异基因造血干细胞移植。移植后给予ATO维持治疗可能是消除微小残留病变的有效方法,但目前对于可选择剂量和维持时间尚不清楚。由于ATO有引起Q-T间期延长等副作用,所以移植前后30天禁止使用,以避免发生一过性心脏电生理的紊乱而导致心律失常。另外,由于ATO有加重血细胞减少或延长血细胞减少时间的潜在可能,所以移植后应考虑减少剂量的问题。
用药方法的探索
高浓度的ATO有促凋亡作用,而低浓度则部分诱导分化。促分化是ATO导致高白细胞血症发生的基础,因此临床上如何调整ATO血药浓度是控制高白细胞血症发生的重要因素。
改良持续缓慢静脉给药:效率明显提高
ATO的药代动力学显示常规速度静点ATO,血药浓度达峰值再持续约1小时后迅速下降。周晋教授等设计了改良的静脉给药方法,即“ATO持续缓慢静脉输注法”,按0.16 mg/kg体重计算ATO总量,以5%葡萄糖500 ml稀释后按8~10滴/分钟持续缓慢点滴,约18~21小时完成。该方法通过ATO持续微量静脉补充,保持循环血中砷浓度并持续稳定在促凋亡有效的浓度水平,使细胞分化率减少的同时凋亡效率提高,明显减轻了患者的高白血症。
, 百拇医药
小剂量治疗:不影响疗效的同时不良反应减轻
哈尔滨医科大学附属第二医院王京华等指出,隔日ATO治疗组与常规剂量ATO治疗组疗效基本相同,但用药总量低于对照组,且达到CR的时间延长。同时,隔日给药的不良反应轻,且发生率低。
上海瑞金医院血液学研究所陈赛娟等试用小剂量ATO对复发APL进行治疗。结果表明, CR率达到80%,两年无病生存率和总生存率分别为49.1%和61.6%。药代动力学检测也证实ATO在体内能够达到治疗所需浓度。
口服制剂:可提供极大方便但仍需试验进一步证实
目前临床上应用的砷剂为静点剂型。香港大学医学部研制出了一种口服ATO制剂,其可能为ATO的应用提供更大的方便,但仍需大规模临床试验与静脉制剂进行疗效比较。
维生素C:可能成为临床联合用药的选择
维生素C可降低谷胱甘肽水平,基础研究也证明,它可能在增强ATO诱导凋亡的同时不增加ATO毒性,因此维生素C可能成为联合用药的新策略。, http://www.100md.com
治疗时机的选择
初治APL
2006 NCCN指南建议,在APL治疗初次诱导阶段使用全反式维A酸(ATRA)加蒽环类为主的化疗,对完全缓解(CR)的患者给予以蒽环类为基础的化疗方案巩固治疗至少2个周期。达到分子生物学缓解后用ATRA 伴或不伴小剂量化疗维持治疗1~2年。
2000年哈尔滨医科大学附属第一医院对242例使用单药ATO的初治APL患者进行总结性分析发现,CR率为87.9%,总有效率为94.4%。ATO单药巩固治疗的3年复发率为26.7%。随访的136 例患者5年、7年生存率分别为92.0%和76.7%。
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ATRA或联合化疗治疗无效的难治或复发APL
指南中,ATO被建议用于初次诱导未缓解者和第一次复发者。美国一项多中心研究显示,APL患者第一次复发后使用ATO,2年总生存率可达77%,无复发率达58%。此外,单药ATO在ATRA和蒽环类治疗后第一、二或三次复发时使用都有效。2000年美国FDA批准ATO可作为复发或难治APL的诱导和巩固治疗。
不能耐受或不宜应用ATRA 或联合化疗的APL
上海第二医科大学附属瑞金医院沈志祥等指出,ATRA、ATO和二者联合共三组的CR率均≥90%,但联合组达到CR的时间较其他两组明显缩短,分子生物学显示疾病负荷大幅度降低。目前推荐ATO作为禁忌化疗APL患者的一线治疗方案。
APL完全缓解后巩固及维持治疗
, 百拇医药 指南还指出,对于第二次CR后APL患者建议行自体或异基因造血干细胞移植。移植后给予ATO维持治疗可能是消除微小残留病变的有效方法,但目前对于可选择剂量和维持时间尚不清楚。由于ATO有引起Q-T间期延长等副作用,所以移植前后30天禁止使用,以避免发生一过性心脏电生理的紊乱而导致心律失常。另外,由于ATO有加重血细胞减少或延长血细胞减少时间的潜在可能,所以移植后应考虑减少剂量的问题。
用药方法的探索
高浓度的ATO有促凋亡作用,而低浓度则部分诱导分化。促分化是ATO导致高白细胞血症发生的基础,因此临床上如何调整ATO血药浓度是控制高白细胞血症发生的重要因素。
改良持续缓慢静脉给药:效率明显提高
ATO的药代动力学显示常规速度静点ATO,血药浓度达峰值再持续约1小时后迅速下降。周晋教授等设计了改良的静脉给药方法,即“ATO持续缓慢静脉输注法”,按0.16 mg/kg体重计算ATO总量,以5%葡萄糖500 ml稀释后按8~10滴/分钟持续缓慢点滴,约18~21小时完成。该方法通过ATO持续微量静脉补充,保持循环血中砷浓度并持续稳定在促凋亡有效的浓度水平,使细胞分化率减少的同时凋亡效率提高,明显减轻了患者的高白血症。
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小剂量治疗:不影响疗效的同时不良反应减轻
哈尔滨医科大学附属第二医院王京华等指出,隔日ATO治疗组与常规剂量ATO治疗组疗效基本相同,但用药总量低于对照组,且达到CR的时间延长。同时,隔日给药的不良反应轻,且发生率低。
上海瑞金医院血液学研究所陈赛娟等试用小剂量ATO对复发APL进行治疗。结果表明, CR率达到80%,两年无病生存率和总生存率分别为49.1%和61.6%。药代动力学检测也证实ATO在体内能够达到治疗所需浓度。
口服制剂:可提供极大方便但仍需试验进一步证实
目前临床上应用的砷剂为静点剂型。香港大学医学部研制出了一种口服ATO制剂,其可能为ATO的应用提供更大的方便,但仍需大规模临床试验与静脉制剂进行疗效比较。
维生素C:可能成为临床联合用药的选择
维生素C可降低谷胱甘肽水平,基础研究也证明,它可能在增强ATO诱导凋亡的同时不增加ATO毒性,因此维生素C可能成为联合用药的新策略。, http://www.100md.com