治疗肾小球肾炎的新方向——多靶点免疫抑制治疗
我们多习惯单用某一种免疫抑制剂治疗肾小球肾炎。然而,大量基础研究证明,肾小球肾炎免疫性肾损伤的形成途径是多元性的。
免疫复合物肾炎的发生机制牵涉到免疫的各个方面,免疫复合物在肾组织内的沉积形式与部位也是多样的。各种免疫抑制剂的作用部位各不相同,有的作用在辅助性T细胞TH1的途径上,有的作用于TH2途径上,有的作用在细胞繁殖周期早期,有的则在后期。
因此,我们认为肾炎的免疫抑制治疗在很多情况下是“多靶点”的,应了解具体病例免疫损伤(包括免疫病理)的特点,选择几种作用方向或部位不同的免疫抑制剂综合治疗,这样可得到较传统单用某一种免疫抑制剂治疗更好的疗效。
众所周知,合并Ⅳ型或Ⅲ型病变的Ⅴ型狼疮性肾炎治疗通常很困难,单用某一种免疫抑制剂(包括环磷酰胺或霉酚酸酯)不仅临床缓解率低(<20%),5年生存率也低。这主要是由于Ⅴ型病变(膜性)免疫复合物沉积的机制与Ⅳ型(弥漫增殖型)或Ⅲ型(局灶节段性病变)的免疫损伤机制截然不同,单用一种免疫抑制剂不易奏效。
在过去的2年中,我们对重型狼疮性肾炎进行多靶点疗法研究。
多靶点治疗方案包括诱导期治疗和维持期治疗。诱导期治疗为:他克莫司4 mg/d(体重<50 kg者3 mg/d),谷浓度在5~7 ng/ml,霉酚酸酯1 g/d(体重<50 kg者0.75 mg/d),血浆浓度时间曲线下面积(AUC)0~12 h在20~45( mg·h)/L。泼尼松龙冲击治疗(1.5 g)后,使用泼尼松[0.6 mg/(kg·d)]维持,4周后逐渐减量至10 mg/d。维持治疗为:他克莫司2 mg/d、霉酚酸酯0.5~0.75 g/d、泼尼松10 mg/d。总疗程18个月,诱导期初定6个月,若6个月内未达完全缓解,诱导期延长至9个月。
结果显示,多靶点治疗取得良好疗效,近期(9个月)完全缓解率达75%,明显优于单用霉酚酸酯组、单用他克莫司组和环磷酰胺组。
在不良事件方面,多靶点治疗组患者的胃肠道症状发生率(4.8%)、白细胞减少发生率(8.1%)和上呼吸道感染发生率(3.2%)低于环磷酰胺组(分别为36.7%、26.7%和20.0%),而新发高血压发生率(17.7%)则高于环磷酰胺与单用霉酚酸酯组(都为0%),其余不良事件发生率各组间无显著差异。
在此联合疗法设计中,利用霉酚酸酯特有的抗内皮细胞及抑制单核细胞效应,控制血管炎病变,而他克莫司通过抑制白介素10间接地影响B细胞及膜性病变的形成。而这二者都具有抗增殖作用,辅以激素的抗炎效应,构成了一个多靶点治疗阵势,从而取得良好的疗效。
多靶点治疗的另一个重要优势是,每种免疫抑制药的剂量减少,治疗的副作用较任何单一药物小。在疗效提高的同时,不良事件反而减少,提高了安全性。这也是临床医师在治疗上长期追求的理想。
总之,多靶点免疫抑制剂治疗为免疫性肾脏病的治疗开拓了一个新方向,既可以提高安全性又增强疗效。当然,各种疾病多靶点治疗的药物配伍及剂量安排都需要有科学的理论基础,以及严谨认真的临床实践验证。, http://www.100md.com
免疫复合物肾炎的发生机制牵涉到免疫的各个方面,免疫复合物在肾组织内的沉积形式与部位也是多样的。各种免疫抑制剂的作用部位各不相同,有的作用在辅助性T细胞TH1的途径上,有的作用于TH2途径上,有的作用在细胞繁殖周期早期,有的则在后期。
因此,我们认为肾炎的免疫抑制治疗在很多情况下是“多靶点”的,应了解具体病例免疫损伤(包括免疫病理)的特点,选择几种作用方向或部位不同的免疫抑制剂综合治疗,这样可得到较传统单用某一种免疫抑制剂治疗更好的疗效。
众所周知,合并Ⅳ型或Ⅲ型病变的Ⅴ型狼疮性肾炎治疗通常很困难,单用某一种免疫抑制剂(包括环磷酰胺或霉酚酸酯)不仅临床缓解率低(<20%),5年生存率也低。这主要是由于Ⅴ型病变(膜性)免疫复合物沉积的机制与Ⅳ型(弥漫增殖型)或Ⅲ型(局灶节段性病变)的免疫损伤机制截然不同,单用一种免疫抑制剂不易奏效。
在过去的2年中,我们对重型狼疮性肾炎进行多靶点疗法研究。
多靶点治疗方案包括诱导期治疗和维持期治疗。诱导期治疗为:他克莫司4 mg/d(体重<50 kg者3 mg/d),谷浓度在5~7 ng/ml,霉酚酸酯1 g/d(体重<50 kg者0.75 mg/d),血浆浓度时间曲线下面积(AUC)0~12 h在20~45( mg·h)/L。泼尼松龙冲击治疗(1.5 g)后,使用泼尼松[0.6 mg/(kg·d)]维持,4周后逐渐减量至10 mg/d。维持治疗为:他克莫司2 mg/d、霉酚酸酯0.5~0.75 g/d、泼尼松10 mg/d。总疗程18个月,诱导期初定6个月,若6个月内未达完全缓解,诱导期延长至9个月。
结果显示,多靶点治疗取得良好疗效,近期(9个月)完全缓解率达75%,明显优于单用霉酚酸酯组、单用他克莫司组和环磷酰胺组。
在不良事件方面,多靶点治疗组患者的胃肠道症状发生率(4.8%)、白细胞减少发生率(8.1%)和上呼吸道感染发生率(3.2%)低于环磷酰胺组(分别为36.7%、26.7%和20.0%),而新发高血压发生率(17.7%)则高于环磷酰胺与单用霉酚酸酯组(都为0%),其余不良事件发生率各组间无显著差异。
在此联合疗法设计中,利用霉酚酸酯特有的抗内皮细胞及抑制单核细胞效应,控制血管炎病变,而他克莫司通过抑制白介素10间接地影响B细胞及膜性病变的形成。而这二者都具有抗增殖作用,辅以激素的抗炎效应,构成了一个多靶点治疗阵势,从而取得良好的疗效。
多靶点治疗的另一个重要优势是,每种免疫抑制药的剂量减少,治疗的副作用较任何单一药物小。在疗效提高的同时,不良事件反而减少,提高了安全性。这也是临床医师在治疗上长期追求的理想。
总之,多靶点免疫抑制剂治疗为免疫性肾脏病的治疗开拓了一个新方向,既可以提高安全性又增强疗效。当然,各种疾病多靶点治疗的药物配伍及剂量安排都需要有科学的理论基础,以及严谨认真的临床实践验证。, http://www.100md.com