HAP的单药治疗与联合治疗
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当今,虽然有各种广谱强效的抗菌药物可供选择,但医院获得性肺炎(HAP),特别是呼吸机相关性肺炎(VAP)的治疗却变得更加困难。在重症监护病房(ICU),多重耐药的病原体变得非常常见,泛耐药株的出现使得治疗更加棘手。在这种情况下,为了获得疗效,两种或以上药物的联合治疗成为一种常用的选择。然而,联合治疗本身有其不足,不合理的使用会带来诸多问题,必须“明智”地加以选择和应用。
细菌耐药性的增长导致联合用药
ICU的呼吸道病原体可分为两大类,第一类病原体对常用的抗菌药物较为敏感,包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)和厌氧菌等。第二类是指本身就较为难治和(或)非常容易产生多重耐药的病原体,包括铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、不动杆菌和肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌等可产生超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的细菌。混合感染在两类病原中体都很常见。
Jones等对几种常见细菌在不同国家ICU的耐药情况的调查显示,在意大利,金黄色葡萄球菌对苯唑西林或环丙沙星的耐药率在60%左右。在美国这一数值约为50%。在意大利,近30%的肺炎克雷白菌产ESBLs,显示对头孢他啶的耐药。在德国,耐环丙沙星的大肠埃希菌所占的比例由12.4%上升至20%,提示环丙沙星不适用于HAP的经验治疗。在多数国家,铜绿假单胞菌都是一种令人头疼的“问题”细菌,环丙沙星一度是对抗铜绿假单胞菌最为有效的氟喹诺酮类药物。但目前在美国和加拿大,耐环丙沙星的铜绿假单胞菌分离率达30%以上,在意大利则接近40%,因此环丙沙星已不再适合单药用于存在铜绿假单胞菌感染风险时的经验治疗。
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单药治疗无效,联合治疗就成为一种选择。联合治疗可以提供更广的抗菌谱,覆盖更多的病原体,部分联合治疗可呈现协同效应。同时,联合治疗可能会减少治疗过程中细菌耐药的发生,因为细菌突变株只有同时对两种抗菌药物都耐药才能存活下来。但与单药治疗相比,联合治疗本身也存在弱点。例如,单药治疗更加经济,不良反应更少,错误的联合治疗不但不能显示协同效应,有时还会显示抵抗作用。而且,两种药物在体内的药代动力学过程可能会相互干扰,剂量的调整问题也一直处于不甚明了的状态。因此,首先要回答的问题是联合治疗是否比单药治疗更加有效。
联合治疗是否限制细菌耐药的产生
Mouton等人针对铜绿假单胞菌的体外研究显示,暴露于头孢他啶单药的铜绿假单胞菌,随着时间的延长,其对头孢他啶的最低抑菌浓度(MIC)值逐渐上升,如果共同暴露于头孢他啶和妥布霉素,其对头孢他啶的MIC值则没有变化。一些针对铜绿假单胞菌的动物实验也显示,联合治疗对细菌耐药有抑制作用。但目前还没有强有力的临床试验显示,联合治疗可以抑制细菌耐药的产生。
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单药治疗与联合治疗疗效的比较
Damas等人曾进行过一项头孢吡肟单药和联合治疗VAP的临床研究,74例临床诊断VAP的患者入组,其中59例已得到微生物学的证实。20例患者单用头孢吡肟,19例应用头孢吡肟联合阿米卡星,20例应用头孢吡肟联合左氧氟沙星。结果显示,诊断VAP后,中位ICU住院时间相近,各组之间机械通气时间和C反应蛋白的变化情况相似,氧合指数、体温及白细胞的变化情况在各组间也无差异。头孢吡肟单药组中有1例铜绿假单胞菌感染患者随后接受了心脏手术,并死于脓毒症,其他9例死亡的患者分布于3组间,死亡原因未明确显示与感染相关。研究提示,在敏感菌引起的VAP中,四代头孢菌素的联合治疗(阿米卡星或左氧氟沙星)无论在临床疗效还是微生物学疗效方面并不比单药更有效。
5项单药或联合治疗HAP的临床试验结果显示(表1),支持联合治疗的是有关亚胺培南单药与亚胺培南联合奈替米星治疗相比较的研究,单药患者的改善率为80%,联合用药为86%,无统计学差异。应注意的是,这些研究都存在一个共同的局限性,即一些非常严重的患者被排除在外,研究中不包括APACHEⅡ评分>20分者。因此这些结果并不能推及到危重患者,也许对于他们,应用联合治疗结果是不同的。
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哪些属于危重患者呢?1993年,Rello等人对其在VAP的研究中死亡的患者做了分析,发现最常见的基础疾病为慢性阻塞性肺病和心脏移植,几乎所有患者以前均使用过抗菌药物,在那个时代,MRSA还不是主要问题,最主要的致死性病原体为铜绿假单胞菌、不动杆菌和粘质沙雷菌,当出现这些细菌感染时,需要着重考虑联合治疗。
HAP治疗指南
2005年,美国胸科学会(ATS)和美国感染性疾病协会(IDSA)联合颁布的HAP诊治指南被认为是一个国际性的指南,因为一些欧洲和南美的学者也参与其中。在单药和联合治疗方面,指南指出,如有可能,应尽量选择单药治疗。联合治疗不但花费大,而且如果把患者暴露于不必要的抗菌药物下,会增加多重耐药细菌(MDR)出现的危险。与传统观点相反,指南认为联合治疗不能抑制细菌耐药的产生。
那么,何时应该选择联合治疗呢?指南认为,对于存在多重耐药病原体感染危险因素的患者,需要进行联合治疗。
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MDR危险因素包括:
① 住院时间≥5天。
② 90天内接受过抗菌药物治疗。
③ 所在社区或医院科室病原体耐药率高。
④ 存在医疗机构相关肺炎(HCAP)感染的危险因素,如90天内住院≥2次;居住疗养院;30天内接受透析;家中接受输液治疗;家庭伤口护理;家庭成员有MDR感染。
⑤ 免疫功能受损或接受免疫抑制剂治疗的患者。
选择联合治疗的重点在于是否存在多重耐药细菌的危险因素,而非疾病的严重程度。如果不存在MDR危险因素,则认为感染由对抗菌药物较为敏感的细菌引起,治疗推荐单药治疗,如头孢三嗪、左氧氟沙星、莫西沙星、氨苄西林/舒巴坦或厄他培南。如存在MDR的危险因素,指南推荐应用广谱抗菌药物,早期应用联合治疗,目的是为了扩大抗菌谱,增加对未知病原体的覆盖。
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联合治疗需要选用两种不同类别的药物,主要为抗铜绿假单胞菌活性的β内酰胺类(头孢菌素类、碳青霉烯类或β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂类)加上有抗铜绿假单胞菌活性的氟喹诺酮类或氨基糖苷类。如有MRSA感染的危险,需加用万古霉素或利奈唑烷(三联)。
指南同时指出,如果怀疑为不动杆菌或产ESBL的肺炎克雷白杆菌的感染,碳青霉烯类是首选的β内酰胺类药物。如怀疑为嗜肺军团菌感染,联合用药应包括大环内酯类或氟喹诺酮类。一旦病原体确定,就应采用降阶梯进行针对性治疗,一般为单药治疗。
争论与结论
目前的临床资料尚不能很好地证明联合治疗的益处。虽然临床上已普遍接受了铜绿假单胞菌感染的联合治疗,但针对HAP或VAP的临床比较研究资料还很少。Safdar等人对单药或联合治疗革兰阴性杆菌菌血症的临床研究资料进行了荟萃分析,包括17项研究,大多数研究都是应用单用或联合β内酰胺类和氨基糖苷类。结果显示,联合治疗不能改善患者的预后。但在铜绿假单胞菌菌血症的亚组分析中显示,联合治疗可以改善患者预后。
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十多年前,人们认为对于一些难治的革兰阴性细菌,如铜绿假单胞菌、不动杆菌和产ESBLs的肠杆菌科细菌感染应用联合治疗可以获得协同效应,扩大抗菌谱,抑制耐药细菌的产生。而从上个世纪八十年代后期至今,一直缺乏确切的临床资料可以支持上述观点。但有一点值得大家注意,就是发表的临床试验资料排除了非常危重的患者,这可能使得重症患者在联合治疗中可能获得的益处没有能够得到很好地反映。
B9~B12版
特约主任编委 孙铁英
孙铁英教授,北京医院呼吸科主任、博士生导师。现任中华医学会理事、中华医学会呼吸病学会常委、北京医学会呼专业委员会委员。《中华医学杂志》、《中华内科杂志》、《中华结核和呼吸杂志》编委。中央保健委员会专家组成员、卫生部流感防治专家组副组长和北京市重大传染病和突发公共卫生事件专家委员会委员。专职从事呼吸病学、老年呼吸病学的临床、研究和教学工作。曾主持国家级攻关课题2项、部级课题5项。获得中华医学奖1项、省部级科学进步奖1项。参加编写《中华内科学》、《现代呼吸病学》等著作,于国内外期刊发表论文80余篇。, 百拇医药