强化他汀降脂是否真的能够完成其使命?
尽管大量临床研究证实了强化他汀降脂的有效性和安全性,但由于强化降脂常常与大剂量他汀治疗相关联,因此其在临床实际应用中的必要性、安全性以及随之而来的药物经济学问题,一直是人们讨论的焦点。
目前被人们普遍接受的观点是,调脂治疗的首要目标是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平达标,对于发生心血管事件的高危/极高危患者,采用他汀治疗使LDL-C达标或使其下降30%~50%更为重要,尽管为使LDL-C治疗达标,常需采用较大剂量的他汀治疗,但他汀的剂量不应该作为调脂治疗追求的目标。实际上,在一些LDL-C显著升高的患者中,即使采用大剂量他汀,也不能使LDL-C控制到目标范围以内;而大剂量他汀的安全性仍是一个不可忽视的问题。
强化他汀降脂的意义
血浆胆固醇尤其是LDL-C是动脉粥样硬化斑块的基本成份,是导致动脉粥样硬化血管事件的罪魁祸首。当各种危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等)导致血管内皮损伤时,内皮细胞黏附分子表达增加,单核细胞贴壁游走到内皮下,转变成巨噬细胞。LDL-C也可以通过损伤的血管内皮进入内皮下,通过氧化磷脂的作用转变成致动脉粥样硬化性氧化型LDL-C。巨噬细胞吞噬氧化型LDL-C后形成泡沫细胞,沉积在血管壁形成粥样硬化斑块。
, 百拇医药
在动脉粥样硬化发生过程中,炎症反应贯穿始终。他汀降低LDL-C、及其抗氧化和抗炎症的作用被认为是其稳定斑块、降低血管事件的主要机制。在MIRACL研究中,阿托伐他汀80 mg/d使CRP降低74%(P=0.001),且不依赖于基线的LDL-C水平。A to Z研究和PROVE IT研究也显示,具有低水平hsCRP患者的长期预后显著改善,而hsCRP水平在3 mg/L以上的患者病死率成倍增高。
大剂量他汀具有更显著的降低hsCRP的作用,提示强化调脂可以显著抑制体内的炎症反应过程。采用冠脉内超声对他汀治疗患者冠脉内斑块的研究显示,强化他汀治疗使患者粥样斑块的容积明显减少,斑块内纤维组织密度增加。REVERSAL研究中,强化他汀治疗在取得更低LDL-C的同时,显著抑制了冠状动脉总斑块体积的进展,显示出强化降脂治疗的抗动脉粥样硬化作用。
在临床终点研究中,强化他汀降脂的疗效也得到充分肯定。
, 百拇医药 在稳定性冠心病患者中,AVERT研究证实强化降低LDL-C对心血管硬终点的影响比经皮冠脉血运重建(PCI)+常规药物治疗效果更好(联合终点降低36%,P=0.048);同样,TNT研究表明强化降脂治疗将LDL-C降低至77mg/dl,与常规剂量他汀组比较主要心血管事件的相对危险降低22%(P<0.0001);另一项大规模研究(IDEAL)将强化他汀治疗与常规降脂比较,平均随访4.8年,包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死或复苏成功的心脏骤停在内的联合终点在两个治疗组之间没有显著差异,但强化治疗组非致命性心肌梗死和冠脉血运重建率分别降低了17%(P=0.02)和23%(P=0.02)。
急性冠脉综合征(ACS)患者中,MIRACL研究和PROVE IT研究采用大剂量他汀强化降低LDL-C,分别与安慰剂和常规剂量的他汀比较,均显示强化他汀降脂可以使主要终点显著降低(相对危险性降低均为16%,P均<0.05),说明ACS患者强化降脂可以取得更大的临床益处。尽管临床研究中,强化他汀降脂并不能显著降低ACS急性期的总心血管事件,但可以显著抑制急性期的炎症反应、稳定冠脉斑块,这被认为是患者长期获益的基础,早治疗早获益,同时可提高患者长期坚持他汀治疗的依从性。因此,在目前的ACS治疗指南中,广泛推荐对ACS患者采取早期、积极的他汀降脂治疗。
, 百拇医药
强化他汀降脂的潜在问题
他汀治疗在高危患者中的疗效已经得到充分证实,但其在临床应用中还存在诸多问题亟待解决。
在美国使用他汀比例最高的医院,出院患者接受他汀治疗的比例为83%,而应用比例最低的医院这一数字为62%,有超过1/3的患者出院后未继续使用他汀治疗;欧洲大型观察性研究EUROASPIRE Ⅱ显示,仅有61%的冠心病患者在就诊时接受了他汀调脂治疗,而接受治疗的患者仅有51%达标;在最新的EUROASPIRE Ⅲ中,他汀的使用率增加至87%,而达标率仍然不令人满意;对国内25家三甲医院心内科住院冠心病患者的调查显示,他汀的使用率不足80%,住院期间的达标率仅40%。
坚持他汀长期治疗的问题更为突出,在一项研究中,只有63%确诊冠心病的患者在门诊使用他汀,而仅44%的患者坚持长期服药。因此,在强调强化调脂的同时,应进一步提高高危/极高危患者他汀的使用率,缩小指南与临床实践之间的差距。
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一般来说,他汀降低LDL-C的幅度与其用药剂量密切相关,各种他汀类药物在推荐的起始剂量下,大约使LDL-C降低20%~35%,但随着他汀剂量的倍增,LDL-C进一步下降的幅度仅为6%~7%。因此,就目前的他汀疗效而言,对LDL-C显著升高的患者(如≥200 mg/dl),单独给药时即使采用最大的推荐剂量,也不可能使LDL-C达标(尤其对于极高危患者。目前的治疗指南推荐将其LDL-C降低至70~80 mg/dl)。
在实际临床应用中,强调强化他汀降脂意味着一些患者可能需要大剂量给药。但随着他汀剂量增大,药物所导致的不良反应或毒副作用的发生率可能也会增加。大量研究显示他汀对肝酶的影响以及肌肉毒性具有明确的剂量依赖性。尽管他汀是一类非常安全的药物,但是在心血管病的高危和极高危人群中,因同时接受多种联合用药,药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀引起不良反应的可能。
采用大剂量他汀强化降脂的临床研究中,事先拟定的排除标准已经除外了肝肾功能不全和发生肌病的高危人群,因此,这些研究的强化他汀降脂安全性资料是否能完全外推到实际的临床应用中,对此应持比较谨慎的态度。尤其当他汀与其他合并用药存在相互作用的情况,或同时存在其他易患因素如老年(尤其是老年女性)、肝或肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减低、药物性肌病史或肌病家族史等,这些患者是他汀引起肌病的高危人群。
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因此,在临床实践中,如何才能做到在强化降脂的同时减少或避免他汀类药物的不良反应,是提高他汀使用率和LDL-C达标率的重要措施之一。
联合用药是强化降(调)脂治疗的发展方向
针对脂质代谢异常的联合调脂治疗具有两个不同的治疗目标。一方面是针对混合性脂质异常的联合调脂,目前主要采用他汀与烟酸或贝特类药物合用,在降低LDL-C的同时,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)并降低甘油三酯。另一方面是针对LDL-C的强化降脂,目前主要采用他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合应用,同时抑制胆固醇的合成和吸收(包括胆固醇的肠肝循环),从而获得协同降低LDL-C的作用。
依折麦布能够有效抑制空肠黏膜刷状缘对胆固醇(来自于胆汁和食物)的吸收,增加胆固醇自粪便的排出。研究显示,依折麦布可以使肠道胆固醇吸收降低54%~67%。与此同时,由于肠道胆固醇吸收显著减少,使肝细胞表面LDL-C受体表达增加,促进了LDL-C与其受体的结合而被肝脏清除。但由于肝脏胆固醇合成也同时代偿性增高,因此,单用依折麦布治疗并不能大幅度降低LDL-C。研究显示,单用依折麦布可以使LDL-C降低18%,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高3.5%,疗效呈一定的剂量依赖性。
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依折麦布与常规剂量的他汀联合使用,则显示出强大的降LDL-C作用。在常规剂量他汀降低LDL-C的基础上,加用依折麦布可以使LDL-C进一步降低18%~25%。EASE研究对3030例他汀治疗但LDL-C未达标患者加用依折麦布或安慰剂治疗,结果显示依折麦布使LDL-C进一步降低(-25.8 mg/dl对-2.7 mg/dl),LDL-C达标率显著提高(71.0%对20.6%),甘油三酯降低(-12.8 mg/dl对-1.6 mg/dl),HDL-C升高(1.3 mg/dl对0.8 mg/dl),且未不增加不良反应的发生率。
由于依折麦布不通过细胞色素P450 代谢,虽然也需经过葡萄糖醛酸化,但不影响他汀的代谢和血药浓度,因此,依折麦布与他汀合用不发生有临床意义的药物间的相互作用。另一方面,依折麦布与他汀的联合在显著降低LDL-C的同时,大大降低了他汀的用药剂量,从而避免了他汀类药物血药浓度的升高。在国外使用数年的经验显示,依折麦布联合他汀引起的不良反应与单用他汀相近。中国患者依折麦布和他汀联合应用的安全性还有待于临床病例的进一步累积和长期用药安全性的证据。
总结
强化降脂是心血管病一级预防和二级预防的重要措施,其中LDL-C是治疗的首要目标。尽管他汀类被证实是降低LDL-C、预防心血管事件的有效药物,单独使用他汀强化降脂的疗效、安全性和药物经济学并不能满足临床需要,特别是在心血管高危/极高危患者,LDL-C的治疗率和达标率亟待提高。未来强化降(调)脂治疗的方向是联合应用调脂药物,在不增加不良反应和医疗支出前提下,更大程度地降低LDL-C和改善血脂谱。, 百拇医药
目前被人们普遍接受的观点是,调脂治疗的首要目标是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平达标,对于发生心血管事件的高危/极高危患者,采用他汀治疗使LDL-C达标或使其下降30%~50%更为重要,尽管为使LDL-C治疗达标,常需采用较大剂量的他汀治疗,但他汀的剂量不应该作为调脂治疗追求的目标。实际上,在一些LDL-C显著升高的患者中,即使采用大剂量他汀,也不能使LDL-C控制到目标范围以内;而大剂量他汀的安全性仍是一个不可忽视的问题。
强化他汀降脂的意义
血浆胆固醇尤其是LDL-C是动脉粥样硬化斑块的基本成份,是导致动脉粥样硬化血管事件的罪魁祸首。当各种危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等)导致血管内皮损伤时,内皮细胞黏附分子表达增加,单核细胞贴壁游走到内皮下,转变成巨噬细胞。LDL-C也可以通过损伤的血管内皮进入内皮下,通过氧化磷脂的作用转变成致动脉粥样硬化性氧化型LDL-C。巨噬细胞吞噬氧化型LDL-C后形成泡沫细胞,沉积在血管壁形成粥样硬化斑块。
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在动脉粥样硬化发生过程中,炎症反应贯穿始终。他汀降低LDL-C、及其抗氧化和抗炎症的作用被认为是其稳定斑块、降低血管事件的主要机制。在MIRACL研究中,阿托伐他汀80 mg/d使CRP降低74%(P=0.001),且不依赖于基线的LDL-C水平。A to Z研究和PROVE IT研究也显示,具有低水平hsCRP患者的长期预后显著改善,而hsCRP水平在3 mg/L以上的患者病死率成倍增高。
大剂量他汀具有更显著的降低hsCRP的作用,提示强化调脂可以显著抑制体内的炎症反应过程。采用冠脉内超声对他汀治疗患者冠脉内斑块的研究显示,强化他汀治疗使患者粥样斑块的容积明显减少,斑块内纤维组织密度增加。REVERSAL研究中,强化他汀治疗在取得更低LDL-C的同时,显著抑制了冠状动脉总斑块体积的进展,显示出强化降脂治疗的抗动脉粥样硬化作用。
在临床终点研究中,强化他汀降脂的疗效也得到充分肯定。
, 百拇医药 在稳定性冠心病患者中,AVERT研究证实强化降低LDL-C对心血管硬终点的影响比经皮冠脉血运重建(PCI)+常规药物治疗效果更好(联合终点降低36%,P=0.048);同样,TNT研究表明强化降脂治疗将LDL-C降低至77mg/dl,与常规剂量他汀组比较主要心血管事件的相对危险降低22%(P<0.0001);另一项大规模研究(IDEAL)将强化他汀治疗与常规降脂比较,平均随访4.8年,包括冠心病死亡、非致命性心肌梗死或复苏成功的心脏骤停在内的联合终点在两个治疗组之间没有显著差异,但强化治疗组非致命性心肌梗死和冠脉血运重建率分别降低了17%(P=0.02)和23%(P=0.02)。
急性冠脉综合征(ACS)患者中,MIRACL研究和PROVE IT研究采用大剂量他汀强化降低LDL-C,分别与安慰剂和常规剂量的他汀比较,均显示强化他汀降脂可以使主要终点显著降低(相对危险性降低均为16%,P均<0.05),说明ACS患者强化降脂可以取得更大的临床益处。尽管临床研究中,强化他汀降脂并不能显著降低ACS急性期的总心血管事件,但可以显著抑制急性期的炎症反应、稳定冠脉斑块,这被认为是患者长期获益的基础,早治疗早获益,同时可提高患者长期坚持他汀治疗的依从性。因此,在目前的ACS治疗指南中,广泛推荐对ACS患者采取早期、积极的他汀降脂治疗。
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强化他汀降脂的潜在问题
他汀治疗在高危患者中的疗效已经得到充分证实,但其在临床应用中还存在诸多问题亟待解决。
在美国使用他汀比例最高的医院,出院患者接受他汀治疗的比例为83%,而应用比例最低的医院这一数字为62%,有超过1/3的患者出院后未继续使用他汀治疗;欧洲大型观察性研究EUROASPIRE Ⅱ显示,仅有61%的冠心病患者在就诊时接受了他汀调脂治疗,而接受治疗的患者仅有51%达标;在最新的EUROASPIRE Ⅲ中,他汀的使用率增加至87%,而达标率仍然不令人满意;对国内25家三甲医院心内科住院冠心病患者的调查显示,他汀的使用率不足80%,住院期间的达标率仅40%。
坚持他汀长期治疗的问题更为突出,在一项研究中,只有63%确诊冠心病的患者在门诊使用他汀,而仅44%的患者坚持长期服药。因此,在强调强化调脂的同时,应进一步提高高危/极高危患者他汀的使用率,缩小指南与临床实践之间的差距。
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一般来说,他汀降低LDL-C的幅度与其用药剂量密切相关,各种他汀类药物在推荐的起始剂量下,大约使LDL-C降低20%~35%,但随着他汀剂量的倍增,LDL-C进一步下降的幅度仅为6%~7%。因此,就目前的他汀疗效而言,对LDL-C显著升高的患者(如≥200 mg/dl),单独给药时即使采用最大的推荐剂量,也不可能使LDL-C达标(尤其对于极高危患者。目前的治疗指南推荐将其LDL-C降低至70~80 mg/dl)。
在实际临床应用中,强调强化他汀降脂意味着一些患者可能需要大剂量给药。但随着他汀剂量增大,药物所导致的不良反应或毒副作用的发生率可能也会增加。大量研究显示他汀对肝酶的影响以及肌肉毒性具有明确的剂量依赖性。尽管他汀是一类非常安全的药物,但是在心血管病的高危和极高危人群中,因同时接受多种联合用药,药物之间的相互作用在很大程度上增加了他汀引起不良反应的可能。
采用大剂量他汀强化降脂的临床研究中,事先拟定的排除标准已经除外了肝肾功能不全和发生肌病的高危人群,因此,这些研究的强化他汀降脂安全性资料是否能完全外推到实际的临床应用中,对此应持比较谨慎的态度。尤其当他汀与其他合并用药存在相互作用的情况,或同时存在其他易患因素如老年(尤其是老年女性)、肝或肾功能不全、糖尿病、甲状腺功能减低、药物性肌病史或肌病家族史等,这些患者是他汀引起肌病的高危人群。
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因此,在临床实践中,如何才能做到在强化降脂的同时减少或避免他汀类药物的不良反应,是提高他汀使用率和LDL-C达标率的重要措施之一。
联合用药是强化降(调)脂治疗的发展方向
针对脂质代谢异常的联合调脂治疗具有两个不同的治疗目标。一方面是针对混合性脂质异常的联合调脂,目前主要采用他汀与烟酸或贝特类药物合用,在降低LDL-C的同时,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)并降低甘油三酯。另一方面是针对LDL-C的强化降脂,目前主要采用他汀与胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合应用,同时抑制胆固醇的合成和吸收(包括胆固醇的肠肝循环),从而获得协同降低LDL-C的作用。
依折麦布能够有效抑制空肠黏膜刷状缘对胆固醇(来自于胆汁和食物)的吸收,增加胆固醇自粪便的排出。研究显示,依折麦布可以使肠道胆固醇吸收降低54%~67%。与此同时,由于肠道胆固醇吸收显著减少,使肝细胞表面LDL-C受体表达增加,促进了LDL-C与其受体的结合而被肝脏清除。但由于肝脏胆固醇合成也同时代偿性增高,因此,单用依折麦布治疗并不能大幅度降低LDL-C。研究显示,单用依折麦布可以使LDL-C降低18%,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高3.5%,疗效呈一定的剂量依赖性。
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依折麦布与常规剂量的他汀联合使用,则显示出强大的降LDL-C作用。在常规剂量他汀降低LDL-C的基础上,加用依折麦布可以使LDL-C进一步降低18%~25%。EASE研究对3030例他汀治疗但LDL-C未达标患者加用依折麦布或安慰剂治疗,结果显示依折麦布使LDL-C进一步降低(-25.8 mg/dl对-2.7 mg/dl),LDL-C达标率显著提高(71.0%对20.6%),甘油三酯降低(-12.8 mg/dl对-1.6 mg/dl),HDL-C升高(1.3 mg/dl对0.8 mg/dl),且未不增加不良反应的发生率。
由于依折麦布不通过细胞色素P450 代谢,虽然也需经过葡萄糖醛酸化,但不影响他汀的代谢和血药浓度,因此,依折麦布与他汀合用不发生有临床意义的药物间的相互作用。另一方面,依折麦布与他汀的联合在显著降低LDL-C的同时,大大降低了他汀的用药剂量,从而避免了他汀类药物血药浓度的升高。在国外使用数年的经验显示,依折麦布联合他汀引起的不良反应与单用他汀相近。中国患者依折麦布和他汀联合应用的安全性还有待于临床病例的进一步累积和长期用药安全性的证据。
总结
强化降脂是心血管病一级预防和二级预防的重要措施,其中LDL-C是治疗的首要目标。尽管他汀类被证实是降低LDL-C、预防心血管事件的有效药物,单独使用他汀强化降脂的疗效、安全性和药物经济学并不能满足临床需要,特别是在心血管高危/极高危患者,LDL-C的治疗率和达标率亟待提高。未来强化降(调)脂治疗的方向是联合应用调脂药物,在不增加不良反应和医疗支出前提下,更大程度地降低LDL-C和改善血脂谱。, 百拇医药