干扰素治疗肿瘤的进展
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专家寄语
干扰素是由多种细胞产生的具有广泛生物学活性的细胞因子家族,其功能主要包括抗病毒、免疫调节、抑制细胞增殖、影响细胞分化、抑制血管生成等。目前I型干扰素已被应用于病毒性疾病,以及血液系统肿瘤和实体瘤的临床治疗。
在肿瘤治疗领域,干扰素α已被用于白血病、骨髓瘤、肾细胞癌、黑色素瘤等多种肿瘤的治疗,并证实有助于预防术后复发、控制肿瘤进展。目前的研究表明,干扰素的抗肿瘤机制主要包括通过抑制内皮细胞活性来抑制肿瘤血管生成,通过增强T细胞、NK细胞、DC细胞以及巨噬细胞的免疫活性,以及增强肿瘤细胞的免疫源性等方式,增强机体的抗肿瘤免疫反应。此外,干扰素还可以通过调控细胞周期和诱导凋亡等形式发挥直接的抗肿瘤作用。
为进一步提高干扰素的抗肿瘤治疗效果,以下几方面问题有待深入研究:首先,已有研究证实,干扰素与化疗药物、放射性治疗以及其他生物制剂联合应用,可以增强其抗肿瘤效应,因此利用干扰素与其他疗法的协同作用有望取得更好的治疗效果;其次,通过对干扰素的信号传导通路以及耐药机制的深入研究,探讨进一步提高其抗肿瘤潜能的途径和方法;最后,通过基因重组的方法对干扰素蛋白进行改造,从而提高其生物学活性,并降低毒副作用。
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总之,干扰素作为具有较强抗肿瘤活性和免疫调节作用的细胞因子,在肿瘤生物治疗中占据了较为重要的位置。相信随着对干扰素生理活性和作用机理的深入认识,可以进一步提高其临床治疗效果,在肿瘤治疗领域也将具有更广阔的应用前景。
干扰素是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白,新近研究表明,干扰素还具有抑制肿瘤血管生成的作用。Ⅰ型干扰素能抑制细胞DNA合成,减缓细胞有丝分裂速度,而且这种抑制作用具有明显的选择性,即对肿瘤细胞的作用较正常细胞强500~1000倍。
目前Ⅰ型干扰素已在血液系统肿瘤(如毛细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、慢性髓性白血病和多发性骨髓瘤)和实体瘤(如恶性黑色素瘤、AIDS相关性Kaposi氏肉瘤、肾癌、内分泌性胰腺肿瘤)的治疗中得到广泛应用。
治疗原发性肝癌
在亚洲地区,原发性肝癌的发生常与乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染密切相关。研究结果显示,干扰素可减少慢性乙型和丙型肝炎患者发生肝癌的风险,这一作用在年轻患者中表现更为显著。
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既往大多数的研究结果提示,原发性肝癌患者从干扰素治疗中并无明显的生存获益,但在2006年,一项来自日本的研究表明,伴门静脉癌栓的进展期肝癌患者接受干扰素肌肉注射联合5氟尿嘧啶(5-FU)肝动脉灌注治疗后,16%的患者完全缓解,36%部分缓解,生存期达12个月和24个月的患者分别占34%和18%,而历史对照组仅为15%和5%。但是,该研究不是大样本多中心随机双盲对照研究,因此研究结果有待进一步证实。
2007年,一项随机对照研究表明,乙型肝炎病毒相关性原发性肝癌患者术后接受干扰素治疗,经病理(pTNM)分期诊为Ⅰ或Ⅱ期的肿瘤患者,未得到生存获益,但Ⅲ或ⅣA期患者,接受干扰素治疗后,阻止了肿瘤的早期复发,并提高了患者的5年生存率。
与其他治疗方法联合应用
贝伐单抗是一种抗血管内皮细胞生长因子(VEGF)的单克隆抗体。2007年,Escudier在ASCO会议上报告了,贝伐单抗联合干扰素治疗转移性肾癌的国际多中心大样本随机双盲对照Ⅲ期临床研究,结果证实,贝伐单抗联合干扰素治疗能够延长转移性肾癌患者的无进展生存(PFS)期。
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近来,一项Ⅰ期临床研究表明,干扰素联合索拉非尼治疗转移性肾癌或恶性黑色素瘤,患者耐受性较好。但一项单中心Ⅱ期临床研究提示,干扰素联合伊马替尼治疗可增加治疗的药物副作用,且疗效无显著提高。长效干扰素联合利妥昔单抗的临床研究亦未提示肿瘤细胞CD20得到上调、疗效有所改善。
干扰素联合白细胞介素2或维甲酸等其他生物制剂的抗肿瘤治疗正在广泛进行中,以现有研究来看,尚无证据表明,干扰素联合白细胞介素2或维甲酸确实能提高疗效。
将生物治疗联合化疗组成生物化疗,是近年肿瘤内科治疗的重要进展。干扰素不仅具有免疫调节作用,同时还是生化调节剂,可调节化疗药物的体内代谢过程,并可部分逆转化疗耐药,如干扰素可调节5-FU的体内代谢过程。
因此,干扰素联合5-FU是目前的研究热点,其他研究包括干扰素联合蒽环类药物、紫杉类药物与替莫唑胺等也在进行中。但是,目前多数干扰素联合化疗的研究,并没有明确患者的生存获益。
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干扰素γ治疗肿瘤的复发与转移
一般认为,Ⅰ型干扰素有良好的抗病毒作用,而Ⅱ型干扰素比Ⅰ型干扰素具有更好的抑制肿瘤细胞增殖和免疫调节的作用,但是至今FDA仍未批准干扰素γ用于治疗恶性肿瘤。
有关干扰素γ治疗肿瘤的研究仍在不断进行。美国Massey癌症中心Manjili等发现,干扰素γ是引起肿瘤复发的信号蛋白之一。对转基因乳腺癌老鼠的研究显示,淋巴细胞可对肿瘤产生干扰素γ等肿瘤免疫应答的重要标志,但产生的干扰素γ可下调HER-2/neu抗原的表达,而HER-2/neu缺失导致肿瘤免疫逃避,进而导致肿瘤的复发。这一研究表明干扰素γ参与了肿瘤的免疫反应过程。
Champelovier等的研究提示,干扰素γ的生理活性具有明显的剂量依赖性,大剂量干扰素γ可诱导膀胱癌RT4与RT112细胞凋亡,而小剂量的干扰素γ可诱导膀胱癌RT112细胞对肿瘤坏死因子细胞毒作用的抵抗,并促进其转移潜能。因此,深入认识干扰素的生理活性是保障临床用药有效性与安全性的基础。
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干扰素的靶向制剂与长效制剂
为提高干扰素抗肿瘤的疗效,减少不良反应,对干扰素剂型的研究主要集中于靶向制剂与长效制剂的研发。靶向制剂可提高干扰素抗肿瘤作用的特异性,长效制剂可延长干扰素的作用时间,保持血药浓度相对稳定。
根据对肿瘤细胞靶向治疗的原理,将干扰素与特定的载体连接,即构成靶向干扰素。常见构建靶向干扰素的方法是将载体通过化学交联的方式与干扰素偶联起来,或者通过基因工程手段将编码载体的基因与干扰素基因连接起来,在受体菌中表达出有活性的融合蛋白。
目前研究较多的是以单克隆抗体为载体的靶向干扰素。由于完整的单克隆抗体分子量大,穿透性差,进入实体组织的药物浓度低,而小分子抗体片段分子量小,免疫原性小且易穿透肿瘤屏障,因而后者是良好的干扰素载体。在应用干扰素α治疗实体肿瘤的研究中,除了使干扰素α发挥直接抑制肿瘤细胞增殖作用外,还应应用其免疫调节活性,采用载体将其直接导入瘤体,这一研究的实际意义有待进一步证实。
关于长效干扰素的研究提示,与普通干扰素相比,长效干扰素对慢性髓性白血病具有更好的细胞学应答,患者可有更长的生存时间。大量研究提示,肿瘤患者对长效干扰素的耐受性好于普通干扰素。, http://www.100md.com