美国新奥尔良路易斯安那州大学医学院George H. Karam 教授在本届国际呼吸病研讨会上报告 社区耐药形势严峻 抗生素选择面临挑战
革兰阴性菌是肺部感染的重要病原体
肺部感染分为社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)及卫生保健相关性肺炎(HCAP)三种类型,病原体各异。尽管肺炎球菌是CAP最常见的致病菌并与急性期死亡率密切相关,但2007年美国胸科学会(ATS)和美国感染性疾病学会(IDSA)制定的CAP治疗指南指出,两种革兰阴性病原体感染的高危情况——重症COPD和酒精中毒是发生CAP的重要原因。2005年ATS/IDSA制定的HAP诊治指南提示,早发(住院前5天)HAP的致病菌很可能是非铜绿假单胞革兰阴性菌。
Yakovlev等在研究护理机构及非ICU病人肺炎(如HCAP)治疗时发现肠杆菌是最常见的病原体。
上述研究提示除假单胞菌和不动杆菌之外,其他革兰阴性菌可能是某些CAP患者及HAP和HCAP患者肺部感染的重要病原体。医师在初治时要相应考虑覆盖此类病原体。
, http://www.100md.com
中国革兰阴性菌耐药形势严峻
在中国,革兰阴性菌的耐药模式使其对某些抗生素特别是氟喹诺酮类和头孢菌素类耐药。过去二十年来,氟喹诺酮类药物因抗菌谱广和对肺组织穿透性好而被作为治疗肺部感染的主要药物。但目前革兰阴性菌对氟喹诺酮类的耐药趋势使医师在治疗这类细菌引起的细菌性肺炎综合征时面临挑战。
2004年SMART(监测抗生素耐药趋势的研究)报告,肠杆菌科细菌对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率分别为50.5%和44.9%。肠杆菌科细菌引起的医院和社区获得性感染对喹诺酮的耐药率分别为58.9%和39.7%。中国7个研究中心参与了社区感染中环丙沙星耐药情况研究。在分离到的953株大肠杆菌、357株肺炎克雷伯杆菌和175株肠杆菌、沙雷菌及柠檬酸菌中,耐药率分别为50.6%、25.2%、22.9%。
大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制包括:① 编码DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ靶酶的基因发生突变;②通过AcrAB流出泵使药物泵出增加;③ 质粒编码的氟喹诺酮类耐药基因qnr。在上海的一项研究中,被分离的78株大肠杆菌中7.7%带有qnr基因。在喹诺酮暴露情况下耐药表型的稳定性及qnr选择性增加其他染色体突变的可能性值得关注。该研究认为在上海分离的耐喹诺酮大肠杆菌临床菌株中,与qnr相关、经质粒介导传递的喹诺酮耐药很普遍,也许会导致喹诺酮耐药菌在中国快速蔓延。
, 百拇医药
Lautenbach等研究发现由喹诺酮耐药病原体引起的感染死亡率高于喹诺酮敏感病原体。可能是由于医师没有怀疑到喹诺酮耐药而用了病原体不敏感的抗生素,导致治疗延迟。
社区感染中ESBLs增加值得关注
肠杆菌科细菌不仅对氟喹诺酮类耐药,还对在中国常被用于治疗肺炎的其他抗生素耐药。中国7个研究中心关于社区感染的数据提示,产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)病原微生物的耐药率明显高于不产酶者。与ESBLs相关的危险因素有三代头孢和氟喹诺酮类,可能还包括哌拉西林/他唑巴坦,即常被用来治疗感染的抗生素可能驱动细菌耐药的发生。
全球范围内社区感染中产ESBLs菌增加,来自15个国家的报告指出这种病原体很可能是来自尿道的大肠杆菌。ESBLs通常是CTX-M型,即一种对头孢噻肟亲和力高于头孢他定的头孢噻肟酶。最近报告此类型ESBLs是胆道感染的原因之一。在该研究中,用头孢菌素或氟喹诺酮进行经验性治疗导致死亡率增高(P=0.05)和更频繁更换治疗方案(P = 0.001)。中国湖北省6家医院已经报告了CTX-M型ESBLs。在分离的50株肺炎克雷伯杆菌中,有20株(40%)包含CTX-M型ESBLs,其中9例同时产SHV型ESBLs。对6株进行DNA测序显示有blaCTX-M-3。该基因通常在大的结合性质粒内,增加了耐药传播的可能性,继而加剧耐药流行。
, 百拇医药
碳青霉烯类被作为治疗产ESBLs菌感染的首选药物。在治疗产ESBLs细菌感染时应注意碳青霉烯药物的种类选择。Livermore等指出,易被选择耐受的药物可能是那些游离浓度很高(即非结合)、对病原体具有内在活性的药物。据此推测与具有抗铜绿假单胞菌活性的亚胺培南和美罗培南相比,与蛋白结合率较高且对铜绿假单胞菌内在活性有限的厄尔培南被该菌选择耐药的可能较小。
在2007年抗微生物制剂和化疗跨学科会议(ICAAC)上,Carmeli等对779株耐亚胺培南的铜绿假单胞菌的数据进行单变量分析,提出分离到这种耐药模式菌株的危险因素包括2组碳青霉烯类(亚胺培南和美罗培南)(P <0.0001)、氨基糖苷类(P = 0.034)和青霉素类(P = 0.05),而1组碳青霉烯类厄尔培南与耐亚胺培南的铜绿假单胞菌无相关(P = 0.2)。
Paterson 和 Bonomo指出在病原体对氟喹诺酮类敏感的前提下,该类药物对产ESBLs菌所致尿路感染有潜在疗效。而在中国由于产ESBLs菌对氟喹诺酮耐药率很高(如产ESBLs肠杆菌科细菌对环丙沙星的耐药率波动于55.8%~76.8%),这种疗效被抵消。
, 百拇医药
抗生素对耐药菌株的选择作用不容忽视
近年来全球抗生素耐药现象渐趋增加,但针对耐药革兰阴性菌的新抗生素的研发没有重大进展。因此,选择抗生素时不仅需考虑其有效性,还要考虑其是否会造成不良后果,如对耐药菌株起到选择作用而导致下次感染,这被称为“间接损害”,其本质是抗生素对医院生态学的影响。
Sanders 等在关于感染性疾病的一篇经典论文中提出,在任何革兰阴性杆菌群体中都有一定数量(通常106~107)的病原体发生自发突变而表达耐药机制。当使用某些广谱抗生素时,未突变的敏感病原体被杀死而突变株繁殖并占优势。这种突变所致的耐药性在抗生素停用后持续存在。两项关于抗生素治疗腹腔内感染的研究表明,不同类型抗生素对耐药性的选择率不同。与青霉素或碳青霉烯类相比,头孢菌素对耐药病原体的选择性最高,使其成为胃肠道抗生素治疗后的定植菌落。
最近一些报告不仅阐述了抗生素对针对其本身的耐药性的选择作用,还阐述了其对其他不同种类抗生素耐药的选择作用。来自纽约Brooklyn 15家医院的报告证实头孢菌素与耐碳青霉烯类不动杆菌感染暴发具有流行病学上的相关性。一项关于耐碳青霉烯而对多黏菌素E敏感的鲍氏不动杆菌引起住院病人菌血症的回顾性队列研究显示,既往暴露于氟喹诺酮类或抗假单胞菌青霉素类药物是不动杆菌耐药的危险因素。最近报告指出,与碳青霉烯类相比,非碳青霉烯β-内酰胺类或氟喹诺酮类对碳青霉烯酶选择作用更强。
, 百拇医药
在治疗感染时,敏感菌很容易被清除,但耐药突变株仍保持活性并将导致后续感染。在小鼠大腿感染的模型中用左氧氟沙星治疗铜绿假单胞菌,需要几乎两倍游离药物阈值(AUC0-24∶MIC)的浓度才能防止突变亚群的扩增,从而有效减少99%的细菌负荷。
这些数据表明可能临床疗效已显示,而耐药病原体仍然存在,例如对氟喹诺酮类敏感性降低的大肠杆菌在患者出院后持续定植的中位时间是80天(8~172天)。因此感染治疗的经典原则面临挑战。传统上,临床治愈或微生物学治愈即表明抗生素有效。这种“治愈”所需抗生素的剂量可能仅为清除突变株所需剂量的一半,继而导致突变株定植并引起下次感染暴发。
因此抗生素治疗是否成功的最佳评判不仅包括临床和微生物学治愈,也应包括清除耐药突变株从而避免其定植导致再次感染。
小结
在耐药盛行的今天,选择抗生素治疗肺部感染时要考虑很多重要因素:
● 革兰阴性菌感染好发于某些特定人群,非假单胞革兰阴性菌引起肺部感染的重要临床情况包括COPD和酒精中毒患者的CAP、早发性HAP、HCAP(尤其是老年人)。
● 在中国,值得关注的肠杆菌社区耐药类型包括ESBLs(尤其是CTX-M)及耐喹诺酮的大肠杆菌和克雷伯杆菌,这些耐药模式高发将影响疑似革兰阴性杆菌感染时的抗生素选择。
● 在选择抗生素时,除了有效性,另一个重要因素是抗生素对微生态的影响。如果抗生素对发生耐药突变的菌株有选择作用,再次感染时的抗生素选择将更加困难。, 百拇医药
肺部感染分为社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)及卫生保健相关性肺炎(HCAP)三种类型,病原体各异。尽管肺炎球菌是CAP最常见的致病菌并与急性期死亡率密切相关,但2007年美国胸科学会(ATS)和美国感染性疾病学会(IDSA)制定的CAP治疗指南指出,两种革兰阴性病原体感染的高危情况——重症COPD和酒精中毒是发生CAP的重要原因。2005年ATS/IDSA制定的HAP诊治指南提示,早发(住院前5天)HAP的致病菌很可能是非铜绿假单胞革兰阴性菌。
Yakovlev等在研究护理机构及非ICU病人肺炎(如HCAP)治疗时发现肠杆菌是最常见的病原体。
上述研究提示除假单胞菌和不动杆菌之外,其他革兰阴性菌可能是某些CAP患者及HAP和HCAP患者肺部感染的重要病原体。医师在初治时要相应考虑覆盖此类病原体。
, http://www.100md.com
中国革兰阴性菌耐药形势严峻
在中国,革兰阴性菌的耐药模式使其对某些抗生素特别是氟喹诺酮类和头孢菌素类耐药。过去二十年来,氟喹诺酮类药物因抗菌谱广和对肺组织穿透性好而被作为治疗肺部感染的主要药物。但目前革兰阴性菌对氟喹诺酮类的耐药趋势使医师在治疗这类细菌引起的细菌性肺炎综合征时面临挑战。
2004年SMART(监测抗生素耐药趋势的研究)报告,肠杆菌科细菌对环丙沙星和左氧氟沙星的耐药率分别为50.5%和44.9%。肠杆菌科细菌引起的医院和社区获得性感染对喹诺酮的耐药率分别为58.9%和39.7%。中国7个研究中心参与了社区感染中环丙沙星耐药情况研究。在分离到的953株大肠杆菌、357株肺炎克雷伯杆菌和175株肠杆菌、沙雷菌及柠檬酸菌中,耐药率分别为50.6%、25.2%、22.9%。
大肠杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药机制包括:① 编码DNA解旋酶和拓扑异构酶Ⅳ靶酶的基因发生突变;②通过AcrAB流出泵使药物泵出增加;③ 质粒编码的氟喹诺酮类耐药基因qnr。在上海的一项研究中,被分离的78株大肠杆菌中7.7%带有qnr基因。在喹诺酮暴露情况下耐药表型的稳定性及qnr选择性增加其他染色体突变的可能性值得关注。该研究认为在上海分离的耐喹诺酮大肠杆菌临床菌株中,与qnr相关、经质粒介导传递的喹诺酮耐药很普遍,也许会导致喹诺酮耐药菌在中国快速蔓延。
, 百拇医药
Lautenbach等研究发现由喹诺酮耐药病原体引起的感染死亡率高于喹诺酮敏感病原体。可能是由于医师没有怀疑到喹诺酮耐药而用了病原体不敏感的抗生素,导致治疗延迟。
社区感染中ESBLs增加值得关注
肠杆菌科细菌不仅对氟喹诺酮类耐药,还对在中国常被用于治疗肺炎的其他抗生素耐药。中国7个研究中心关于社区感染的数据提示,产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)病原微生物的耐药率明显高于不产酶者。与ESBLs相关的危险因素有三代头孢和氟喹诺酮类,可能还包括哌拉西林/他唑巴坦,即常被用来治疗感染的抗生素可能驱动细菌耐药的发生。
全球范围内社区感染中产ESBLs菌增加,来自15个国家的报告指出这种病原体很可能是来自尿道的大肠杆菌。ESBLs通常是CTX-M型,即一种对头孢噻肟亲和力高于头孢他定的头孢噻肟酶。最近报告此类型ESBLs是胆道感染的原因之一。在该研究中,用头孢菌素或氟喹诺酮进行经验性治疗导致死亡率增高(P=0.05)和更频繁更换治疗方案(P = 0.001)。中国湖北省6家医院已经报告了CTX-M型ESBLs。在分离的50株肺炎克雷伯杆菌中,有20株(40%)包含CTX-M型ESBLs,其中9例同时产SHV型ESBLs。对6株进行DNA测序显示有blaCTX-M-3。该基因通常在大的结合性质粒内,增加了耐药传播的可能性,继而加剧耐药流行。
, 百拇医药
碳青霉烯类被作为治疗产ESBLs菌感染的首选药物。在治疗产ESBLs细菌感染时应注意碳青霉烯药物的种类选择。Livermore等指出,易被选择耐受的药物可能是那些游离浓度很高(即非结合)、对病原体具有内在活性的药物。据此推测与具有抗铜绿假单胞菌活性的亚胺培南和美罗培南相比,与蛋白结合率较高且对铜绿假单胞菌内在活性有限的厄尔培南被该菌选择耐药的可能较小。
在2007年抗微生物制剂和化疗跨学科会议(ICAAC)上,Carmeli等对779株耐亚胺培南的铜绿假单胞菌的数据进行单变量分析,提出分离到这种耐药模式菌株的危险因素包括2组碳青霉烯类(亚胺培南和美罗培南)(P <0.0001)、氨基糖苷类(P = 0.034)和青霉素类(P = 0.05),而1组碳青霉烯类厄尔培南与耐亚胺培南的铜绿假单胞菌无相关(P = 0.2)。
Paterson 和 Bonomo指出在病原体对氟喹诺酮类敏感的前提下,该类药物对产ESBLs菌所致尿路感染有潜在疗效。而在中国由于产ESBLs菌对氟喹诺酮耐药率很高(如产ESBLs肠杆菌科细菌对环丙沙星的耐药率波动于55.8%~76.8%),这种疗效被抵消。
, 百拇医药
抗生素对耐药菌株的选择作用不容忽视
近年来全球抗生素耐药现象渐趋增加,但针对耐药革兰阴性菌的新抗生素的研发没有重大进展。因此,选择抗生素时不仅需考虑其有效性,还要考虑其是否会造成不良后果,如对耐药菌株起到选择作用而导致下次感染,这被称为“间接损害”,其本质是抗生素对医院生态学的影响。
Sanders 等在关于感染性疾病的一篇经典论文中提出,在任何革兰阴性杆菌群体中都有一定数量(通常106~107)的病原体发生自发突变而表达耐药机制。当使用某些广谱抗生素时,未突变的敏感病原体被杀死而突变株繁殖并占优势。这种突变所致的耐药性在抗生素停用后持续存在。两项关于抗生素治疗腹腔内感染的研究表明,不同类型抗生素对耐药性的选择率不同。与青霉素或碳青霉烯类相比,头孢菌素对耐药病原体的选择性最高,使其成为胃肠道抗生素治疗后的定植菌落。
最近一些报告不仅阐述了抗生素对针对其本身的耐药性的选择作用,还阐述了其对其他不同种类抗生素耐药的选择作用。来自纽约Brooklyn 15家医院的报告证实头孢菌素与耐碳青霉烯类不动杆菌感染暴发具有流行病学上的相关性。一项关于耐碳青霉烯而对多黏菌素E敏感的鲍氏不动杆菌引起住院病人菌血症的回顾性队列研究显示,既往暴露于氟喹诺酮类或抗假单胞菌青霉素类药物是不动杆菌耐药的危险因素。最近报告指出,与碳青霉烯类相比,非碳青霉烯β-内酰胺类或氟喹诺酮类对碳青霉烯酶选择作用更强。
, 百拇医药
在治疗感染时,敏感菌很容易被清除,但耐药突变株仍保持活性并将导致后续感染。在小鼠大腿感染的模型中用左氧氟沙星治疗铜绿假单胞菌,需要几乎两倍游离药物阈值(AUC0-24∶MIC)的浓度才能防止突变亚群的扩增,从而有效减少99%的细菌负荷。
这些数据表明可能临床疗效已显示,而耐药病原体仍然存在,例如对氟喹诺酮类敏感性降低的大肠杆菌在患者出院后持续定植的中位时间是80天(8~172天)。因此感染治疗的经典原则面临挑战。传统上,临床治愈或微生物学治愈即表明抗生素有效。这种“治愈”所需抗生素的剂量可能仅为清除突变株所需剂量的一半,继而导致突变株定植并引起下次感染暴发。
因此抗生素治疗是否成功的最佳评判不仅包括临床和微生物学治愈,也应包括清除耐药突变株从而避免其定植导致再次感染。
小结
在耐药盛行的今天,选择抗生素治疗肺部感染时要考虑很多重要因素:
● 革兰阴性菌感染好发于某些特定人群,非假单胞革兰阴性菌引起肺部感染的重要临床情况包括COPD和酒精中毒患者的CAP、早发性HAP、HCAP(尤其是老年人)。
● 在中国,值得关注的肠杆菌社区耐药类型包括ESBLs(尤其是CTX-M)及耐喹诺酮的大肠杆菌和克雷伯杆菌,这些耐药模式高发将影响疑似革兰阴性杆菌感染时的抗生素选择。
● 在选择抗生素时,除了有效性,另一个重要因素是抗生素对微生态的影响。如果抗生素对发生耐药突变的菌株有选择作用,再次感染时的抗生素选择将更加困难。, 百拇医药