丙型肝炎患者的优化治疗策略
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎是丙型肝炎治疗史上的一个重要里程碑,至此,成为丙型肝炎的标准治疗方案。在今年结束的欧洲肝病协会(EASL)和美国肝病研究学会(AASLD)年会中,有关丙型肝炎的研究也是热点之一。评价丙型肝炎患者体内病毒学应答情况的研究表明,根据治疗中的应答指导用药方案(RGT策略)有助于优化疗效。聚乙二醇干扰素α-2a(PEG-IFNα-2a,派罗欣)与利巴韦林的剂量及疗程都与治疗效果正相关,并且利巴韦林累计药物暴露量及第4周血药浓度均与获得持续病毒学应答(SVR)相关。
PEG-IFNα-2a(派罗欣)联合利巴韦林治疗基因1型HCV感染的RGT策略
法国巴黎大学 P. Marcelin等
1. 派罗欣联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎病毒(HCV), 半数以上患者可在第12周清除HCV DNA,SVR率很高。
, http://www.100md.com
2. 根据治疗中病毒学应答可以制定个体化疗程(RGT策略),优化疗效:
·cEVR患者有较高SVR率,需坚持48周疗程;
·pEVR患者治疗48周SVR率较低,延长疗程至72周可能更佳;
·nEVR患者SVR率较低,需要进一步调整治疗策略,如增大剂量、联用或换用其他新的化合物。
传统的早期病毒学应答(EVR)指第12周HCV RNA 用PCR法检测不到 (<50 IU/ml)或采用定量PCR检测其下降≥ 2 log,但EVR对于SVR的阳性预测价值尚不充分。若将患者进一步分为完全EVR (cEVR, 12周HCV RNA检测不到)、部分EVR(pEVR, HCV RNA在12周较基线值下降≥ 2 log)及未获得EVR(nEVR,12周HBV DNA较基线值下降<2 log),则有可能提高对SVR的预测价值,有助于依据患者对治疗的应答,制定个体化疗程。
, 百拇医药
因此,作者对两项应用派罗欣联合利巴韦林治疗丙型肝炎的Ⅲ期大型多中心临床研究进行了回顾性分析,对入选的569例基因1型HCV感染初治患者进行意向治疗分析(ITT)。患者随机接受48周的派罗欣180 μg/w联合标准剂量利巴韦林(体重≤75 kg者,1000 mg/d,体重>75 kg者1200 mg/d)进行治疗。
依据患者第4周及12周的病毒学应答,分为图1四种情况。分析表明,获得快速病毒学应答(RVR)、cEVR、pEVR和nEVR的患者分别有16%、42%、22%和20%。半数以上患者可以在第12周清除HCV DNA,并伴高SVR率。获得RVR的患者SVR率最高,为87%。随着病毒清除速度及程度的下降,SVR率也下降,获得cEVR和pEVR患者的SVR率分别为68%和27%。未获得EVR的患者,SVR率则仅有5%。(图1)
总之RVR患者SVR率高,cEVR患者SVR率也较高,但需坚持治疗48周。pEVR患者治疗48周SVR率仍较低, 延长至72周的强化治疗效果可能更佳。nEVR患者SVR率很低,需要进一步考虑调整治疗策略比如增大剂量、联用或换用其他新的化合物等。因此,基因1型HCV感染患者, 采用RGT策略可以优化疗效。(本文发表于 AASLD 2007)
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PEG-IFNα-2a(派罗欣)联合利巴韦林治疗基因1型HCV感染者SVR率与利巴韦林累计药物暴露量相关
美国宾夕法尼亚大学K.R.Reddy等
1.治疗中,尤其是年长患者(年龄>50 岁),维持派罗欣和(或)利巴韦林的累计药物暴露量,对于获得SVR至关重要。
2. 在年长患者(年龄>50 岁)中调整利巴韦林剂量需要慎重,为了维持尽可能高的利巴韦林可耐受暴露量,建议小剂量逐步递减。
丙型肝炎患者年龄的增长使疾病处理变得复杂, 而且年长患者不良预后因素也会增加,例如严重肝纤维化或肝硬化,因而对治疗的应答不及年轻患者。年长者对药物的耐受性也较低, 导致药物暴露量减少,从而影响获得SVR(治疗后24周HBV DNA检测不到)的比率。
研究者分析了两项应用派罗欣联合利巴韦林治疗丙型肝炎的Ⅲ期大型多中心临床研究中, 与年轻患者相比,基线及治疗中的因素对年长患者SVR率的影响。入组患者为丙型肝炎初治、HCV DNA检测限以上、ALT升高、基线有代偿性肝病。患者随机接受48周派罗欣180 μg/w联合标准剂量利巴韦林治疗。
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结果表明(图2),年龄>50 岁的患者总SVR率显著低于≤50岁的患者。年龄>50 岁的患者中获得RVR、cEVR者, 有高SVR率(83%和61%),与年轻患者相似。年龄>50 岁的患者中低病毒载量、无肝硬化者, SVR率高于病毒载量高或有肝硬化者。
年长者派罗欣的平均累计暴露量较低(>50 岁者为6868 μg,≤50岁患者为7230 μg),利巴韦林平均累计暴露量也显著降低(年长者252 g 对 年轻者304 g,P<0.0001)。很高比例的年长患者利巴韦林累计暴露量低于目标暴露量60%,并且其SVR率与接受大剂量利巴韦林的患者相比显著降低。仅达到60%~80%利巴韦林目标剂量的年长患者,SVR率也较低。
派罗欣累计暴露量<目标剂量的80%也导致低SVR率。用单变量及多重线性回归法分析SVR的预测因子表明,基线病毒载量低、ALT升高与高SVR率显著相关,治疗中RVR、cEVR及派罗欣和利巴韦林的暴露量也是SVR的强预测因子。
, 百拇医药
总之,年龄>50 岁的基因1型患者也可以获得高SVR率(尤其在低病毒载量、无肝硬化的患者)。治疗中维持派罗欣和利巴韦林的药物暴露量对于获得SVR至关重要,尤其是对于年长患者。年长患者治疗中调整利巴韦林剂量需要慎重,为了维持尽可能高的利巴韦林可耐受暴露量,建议小量递减。因此,年长的丙型肝炎患者(年龄>50 岁)是一个重要的人群,应基于4周和12周治疗的病毒学应答指导,给予足够的派罗欣联合利巴韦林治疗疗程。
(本文发表于 AASLD 2007)
第4周利巴韦林血药浓度是丙型肝炎患者获得SVR的独立预测因子
奥地利Graz医学院Maynard M等
1. 对于接受聚乙二醇化干扰素联合依体重用药的利巴韦林治疗的丙型肝炎患者,第4周利巴韦林血药浓度>2 mg/L是获得SVR的强预测因子——SVR率达到86%。
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2.其SVR率高的原因可能是早期的HCV清除——该组患者EVR率达到100% 。
3. 对于第4周利巴韦林血药浓度< 2 mg/L的患者,增加利巴韦林血药浓度或许能够增加SVR率。
聚乙二醇干扰素联合依体重用药的利巴韦林是丙型肝炎治疗的标准方案。既往曾有报道显示利巴韦林血药浓度与SVR率相关,利巴韦林血药浓度增高,则HBV DNA水平下降。此研究旨在探讨第4周利巴韦林血药浓度与治疗应答的关系,界定理想的与SVR相关的第4周利巴韦林血药浓度。
研究采用聚乙二醇干扰素(1.5 μg/kg/w) 联合依体重用药的利巴韦林(800~1200 mg/d),用高效液相色谱检测第4周利巴韦林血药浓度,并于第12、24、48周及治疗停药后6 个月用定量PCR法检测HCV RNA水平。研究共入组22例患者,平均基线HCV RNA水平为1.06×106 IU/ml。观察了患者的EVR(从基线至治疗12周病毒载量下降 > 2 log10 IU/ml)和SVR(治疗停药后6个月HCV RNA 检测不到)情况。
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结果表明,共46%的患者获得SVR。第4周利巴韦林平均血药浓度为1.74 mg/L。与无应答者相比(1.57 mg/L),获得SVR者利巴韦林血药浓度较高,为2.32 mg/L(P = 0.04)。利巴韦林血药浓度>2.43 mg/L者,有高EVR 及 SVR率(EVR达100%,SVR达86%),与利巴韦林血药浓度<1.74 mg/L的切点相比有显著差异(P=0.05)。
第4周利巴韦林血药浓度为1.89 mg/L对预测SVR有最佳的敏感性及特异性,利巴韦林血药浓度>1.89 mg/L 的患者有70%可获SVR,其敏感性为70%,特异性为75%。多变量分析还显示,第4周利巴韦林血药浓度>2 mg/L与SVR显著相关,并与病毒基因型、基线HCV RNA水平及患者特征(如初治或既往无应答) 无关。
(本文发表于EASL 2007), 百拇医药
PEG-IFNα-2a(派罗欣)联合利巴韦林治疗基因1型HCV感染的RGT策略
法国巴黎大学 P. Marcelin等
1. 派罗欣联合利巴韦林治疗基因1型丙型肝炎病毒(HCV), 半数以上患者可在第12周清除HCV DNA,SVR率很高。
, http://www.100md.com
2. 根据治疗中病毒学应答可以制定个体化疗程(RGT策略),优化疗效:
·cEVR患者有较高SVR率,需坚持48周疗程;
·pEVR患者治疗48周SVR率较低,延长疗程至72周可能更佳;
·nEVR患者SVR率较低,需要进一步调整治疗策略,如增大剂量、联用或换用其他新的化合物。
传统的早期病毒学应答(EVR)指第12周HCV RNA 用PCR法检测不到 (<50 IU/ml)或采用定量PCR检测其下降≥ 2 log,但EVR对于SVR的阳性预测价值尚不充分。若将患者进一步分为完全EVR (cEVR, 12周HCV RNA检测不到)、部分EVR(pEVR, HCV RNA在12周较基线值下降≥ 2 log)及未获得EVR(nEVR,12周HBV DNA较基线值下降<2 log),则有可能提高对SVR的预测价值,有助于依据患者对治疗的应答,制定个体化疗程。
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因此,作者对两项应用派罗欣联合利巴韦林治疗丙型肝炎的Ⅲ期大型多中心临床研究进行了回顾性分析,对入选的569例基因1型HCV感染初治患者进行意向治疗分析(ITT)。患者随机接受48周的派罗欣180 μg/w联合标准剂量利巴韦林(体重≤75 kg者,1000 mg/d,体重>75 kg者1200 mg/d)进行治疗。
依据患者第4周及12周的病毒学应答,分为图1四种情况。分析表明,获得快速病毒学应答(RVR)、cEVR、pEVR和nEVR的患者分别有16%、42%、22%和20%。半数以上患者可以在第12周清除HCV DNA,并伴高SVR率。获得RVR的患者SVR率最高,为87%。随着病毒清除速度及程度的下降,SVR率也下降,获得cEVR和pEVR患者的SVR率分别为68%和27%。未获得EVR的患者,SVR率则仅有5%。(图1)
总之RVR患者SVR率高,cEVR患者SVR率也较高,但需坚持治疗48周。pEVR患者治疗48周SVR率仍较低, 延长至72周的强化治疗效果可能更佳。nEVR患者SVR率很低,需要进一步考虑调整治疗策略比如增大剂量、联用或换用其他新的化合物等。因此,基因1型HCV感染患者, 采用RGT策略可以优化疗效。(本文发表于 AASLD 2007)
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PEG-IFNα-2a(派罗欣)联合利巴韦林治疗基因1型HCV感染者SVR率与利巴韦林累计药物暴露量相关
美国宾夕法尼亚大学K.R.Reddy等
1.治疗中,尤其是年长患者(年龄>50 岁),维持派罗欣和(或)利巴韦林的累计药物暴露量,对于获得SVR至关重要。
2. 在年长患者(年龄>50 岁)中调整利巴韦林剂量需要慎重,为了维持尽可能高的利巴韦林可耐受暴露量,建议小剂量逐步递减。
丙型肝炎患者年龄的增长使疾病处理变得复杂, 而且年长患者不良预后因素也会增加,例如严重肝纤维化或肝硬化,因而对治疗的应答不及年轻患者。年长者对药物的耐受性也较低, 导致药物暴露量减少,从而影响获得SVR(治疗后24周HBV DNA检测不到)的比率。
研究者分析了两项应用派罗欣联合利巴韦林治疗丙型肝炎的Ⅲ期大型多中心临床研究中, 与年轻患者相比,基线及治疗中的因素对年长患者SVR率的影响。入组患者为丙型肝炎初治、HCV DNA检测限以上、ALT升高、基线有代偿性肝病。患者随机接受48周派罗欣180 μg/w联合标准剂量利巴韦林治疗。
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结果表明(图2),年龄>50 岁的患者总SVR率显著低于≤50岁的患者。年龄>50 岁的患者中获得RVR、cEVR者, 有高SVR率(83%和61%),与年轻患者相似。年龄>50 岁的患者中低病毒载量、无肝硬化者, SVR率高于病毒载量高或有肝硬化者。
年长者派罗欣的平均累计暴露量较低(>50 岁者为6868 μg,≤50岁患者为7230 μg),利巴韦林平均累计暴露量也显著降低(年长者252 g 对 年轻者304 g,P<0.0001)。很高比例的年长患者利巴韦林累计暴露量低于目标暴露量60%,并且其SVR率与接受大剂量利巴韦林的患者相比显著降低。仅达到60%~80%利巴韦林目标剂量的年长患者,SVR率也较低。
派罗欣累计暴露量<目标剂量的80%也导致低SVR率。用单变量及多重线性回归法分析SVR的预测因子表明,基线病毒载量低、ALT升高与高SVR率显著相关,治疗中RVR、cEVR及派罗欣和利巴韦林的暴露量也是SVR的强预测因子。
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总之,年龄>50 岁的基因1型患者也可以获得高SVR率(尤其在低病毒载量、无肝硬化的患者)。治疗中维持派罗欣和利巴韦林的药物暴露量对于获得SVR至关重要,尤其是对于年长患者。年长患者治疗中调整利巴韦林剂量需要慎重,为了维持尽可能高的利巴韦林可耐受暴露量,建议小量递减。因此,年长的丙型肝炎患者(年龄>50 岁)是一个重要的人群,应基于4周和12周治疗的病毒学应答指导,给予足够的派罗欣联合利巴韦林治疗疗程。
(本文发表于 AASLD 2007)
第4周利巴韦林血药浓度是丙型肝炎患者获得SVR的独立预测因子
奥地利Graz医学院Maynard M等
1. 对于接受聚乙二醇化干扰素联合依体重用药的利巴韦林治疗的丙型肝炎患者,第4周利巴韦林血药浓度>2 mg/L是获得SVR的强预测因子——SVR率达到86%。
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2.其SVR率高的原因可能是早期的HCV清除——该组患者EVR率达到100% 。
3. 对于第4周利巴韦林血药浓度< 2 mg/L的患者,增加利巴韦林血药浓度或许能够增加SVR率。
聚乙二醇干扰素联合依体重用药的利巴韦林是丙型肝炎治疗的标准方案。既往曾有报道显示利巴韦林血药浓度与SVR率相关,利巴韦林血药浓度增高,则HBV DNA水平下降。此研究旨在探讨第4周利巴韦林血药浓度与治疗应答的关系,界定理想的与SVR相关的第4周利巴韦林血药浓度。
研究采用聚乙二醇干扰素(1.5 μg/kg/w) 联合依体重用药的利巴韦林(800~1200 mg/d),用高效液相色谱检测第4周利巴韦林血药浓度,并于第12、24、48周及治疗停药后6 个月用定量PCR法检测HCV RNA水平。研究共入组22例患者,平均基线HCV RNA水平为1.06×106 IU/ml。观察了患者的EVR(从基线至治疗12周病毒载量下降 > 2 log10 IU/ml)和SVR(治疗停药后6个月HCV RNA 检测不到)情况。
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结果表明,共46%的患者获得SVR。第4周利巴韦林平均血药浓度为1.74 mg/L。与无应答者相比(1.57 mg/L),获得SVR者利巴韦林血药浓度较高,为2.32 mg/L(P = 0.04)。利巴韦林血药浓度>2.43 mg/L者,有高EVR 及 SVR率(EVR达100%,SVR达86%),与利巴韦林血药浓度<1.74 mg/L的切点相比有显著差异(P=0.05)。
第4周利巴韦林血药浓度为1.89 mg/L对预测SVR有最佳的敏感性及特异性,利巴韦林血药浓度>1.89 mg/L 的患者有70%可获SVR,其敏感性为70%,特异性为75%。多变量分析还显示,第4周利巴韦林血药浓度>2 mg/L与SVR显著相关,并与病毒基因型、基线HCV RNA水平及患者特征(如初治或既往无应答) 无关。
(本文发表于EASL 2007), 百拇医药