蛋白酶抑制剂是抗逆转录病毒治疗的关键因素
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Lee Man-po博士现任职于香港伊丽莎白女王医院医学部,目前是香港中文大学医学与治疗部临床荣誉副教授。2005年8月被任命为艾滋病咨询委员会委员。Lee博士还是艾滋病协会、香港感染疾病协会、美国胸内科医师学会及香港胸科协会成员。
截至2006年12月,估计在中、低收入国家有180~220万HIV携带者或艾滋病患者接受了抗逆转录病毒治疗,占需要接受这种治疗人群的28%。WHO推荐在环境条件有限的情况下,使用1种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)联合2种核苷逆转录酶抑制剂作为一线抗逆转录病毒治疗。该治疗方案应符合有效且价廉的原则。另外WHO推荐使用由常用药物构成的固定剂型(FDC)治疗方案。然而,许多患者可能不耐受一线治疗或随后发展为治疗失败。因此,我们需要改善中、低收入国家二线抗病毒治疗药物的使用情况。
蛋白酶抑制剂(PI)是有效的二线治疗的关键组成部分。PI有效性最大化是成功的病毒抑制和持久应答的关键。基于这种原因,利托那韦(RTV)——PI增强剂被推荐作为二线治疗方案的核心。WHO推荐PI增强疗法洛匹那韦/利托那韦(LPV/RTV)作为抗病毒二线治疗,其他还有沙奎那韦/利托那韦(SQV/RTV)、atazanavir/利托那韦(ATV/RTV)和fosamprenavir/利托那韦(FPV/RTV)。LPV/RTV作为FDC已显示出治疗有效的益处,另外最近其耐热片剂的获批消除了药物冷冻的需求。
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RTV是一种有效的同工酶3A4抑制剂,是细胞色素(CY)P450肝酶系统的亚单位。小剂量RTV即可增加血浆药物水平,又可提高几乎所有PI的生物利用率。RTV(LPV 400 mg /RPV 100 mg,bid)可使LPV稳态血浆浓度保持在至少51倍于50%有效浓度(EC50)的水平。
临床试验表明,以LPV/RTV为基础的抗病毒治疗已经显示出有效和疗效持久的结果。M97-720扩展研究显示,LPV/RTV每日2次与司他夫定(d4T)或拉米夫定(3TC)联用,可保持病毒学和免疫应答7年。360周(7年)后,95%坚持治疗的患者病毒载量< 50 copies/ml。7年中CD4细胞记数的平均变化为501个细胞/mm3(图1)。
开放标签ACTG5124研究纳入753例初治患者,他们被随机分为3组:依非韦仑(EFV)+2种NRTI、LPV/RTV+2种NRTI以及EFV+LPV/RTV。在研究结束时,LPV/RTV组67%的患者未发生病毒学治疗失败。LPV/RTV组患者的CD4细胞计数优于EFV组患者。此外,与两个LPV/RTV组相比,EFV组患者发生双重耐药(dual-class resistance)的危险增加。该研究还观察到,LPV/RTV组患者的皮下脂肪萎缩发生率更低。
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含PI增强剂RTV的治疗方案有高耐药基因屏障,与病毒学失败时的低耐药率相关。5项共涉及698例接受初始LPV/RTV治疗的成年人和儿童的临床试验结果显示,原发性PI耐药率为0%。另一方面,基线时PI突变数与PI经治患者的病毒学应答显著相关。有研究已经证实,对RTV产生耐药需要有5个以上的PI突变,这是预测病毒学应答的最佳预测值。
含有LPV/RTV的治疗方案通常耐受性良好。其最常见的不良反应是胃肠道反应:腹泻、恶心和呕吐,严重程度一般为轻到中度。
一线治疗失败后对新NRTI的选择仍是一个挑战。在理想状态下支持选择增强的PI联用2种以前没用过或经基因型耐药测试显示仍有活性的NRTI。然而在资源有限的环境里,由于缺乏选择性,这种方法不总是可行的。此外,交叉耐药进一步限制了治疗方法的选择。例如,由叠氮胸苷(AZT)和d4T引起的胸腺嘧啶核苷衍生物突变(TAM)可导致对所有NRTI耐药。AZT/3TC高水平耐药也可减弱病毒对阿巴卡韦(ABC)的敏感性。但是一些专家推荐,在该方案治疗失败的情况下继续使用3TC,因为3TC可能降低病毒的适应性,因而还有剩余的抗病毒活性。考虑到药物间的相互作用,当联合使用替诺福韦(TDF)与双脱氧腺苷(ddI) 时应谨慎。当包含AZT/3TC或d4T/3TC的一线治疗失败时,WHO推荐经验性使用NRTI如ddI/ABC、TDF/ABC 或 TDF/3TC作为抗病毒二线治疗的主要选择。
总之,以PI为基础的抗病毒方案作用持久有效。PI增强剂RTV可增加与之联合使用PI的生物利用率,并促成高耐药基因屏障。WHO已经推荐含RTV的治疗方案如LPV/RTV作为二线抗逆转录病毒治疗的重要组成部分。, http://www.100md.com