第30届美国圣安东尼奥乳腺癌会议报道SABCS 2007:聚焦乳腺癌研究新进展
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乳腺癌辅助治疗新结果精彩纷呈
英国牛津大学的Richard Peto作了首场大会报告。Peto代表早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG),公布了对全球范围内随机对照临床试验结果的最新分析。EBCTCG自1985年以来,每隔5年进行一次分析,这次是对2005-2006年随访结果进行的分析,包括放疗(3万例)、5年他莫昔芬(TAM)治疗(1.5万例)、芳香化酶抑制剂(AI)与TAM的比较(2万例)和化疗(8万例)。
对pN0、pN1-3及pN4+患者,放疗的作用为:①可降低局部复发率,放疗组的5年局部复发率分别比未放疗组低2.8%、15.7%和22.3%;②放疗组和未放疗组的15年乳腺癌死亡率分别为26.6%对26.0%(P>0.1)、43.3%对50.9%(P=0.002)、76.4%对69.5%(P=0.0008);③放疗组和未放疗组的15年全因死亡率分别为41.3%对37.4%(P=0.0005)、56.1%对50.9%(P=0.05)和79.0%对72.8%(P=0.003)。
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辅助TAM治疗的作用为:①对雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)均阴性者,5年TAM治疗组和对照组的10年复发率相似(29.8%对28.2%,P=0.66);有意思的是,对ER阴性、PR阳性者,两组的10年复发率亦无差异(32.4%对33.0%,P=0.74);②ER阳性、PR阴性者的10年复发率分别为29.0%和44.6%(P<0.00001),ER和PR均阳性者则分别为25.0%和38.4%(P<0.00001);(3)如果不考虑PR状态,则ER阴性者的10年复发率分别为31.1%和30.9%(P=0.92),ER阳性者分别为33.9%和47.3%(P<0.00001);(4)ER阳性者的15年乳腺癌死亡率分别为25.0%和34.3%(P<0.00001),非乳腺癌死亡率分别为13.1%和12.6%(P=0.21)。
比较5年AI和5年TAM疗效的有ATAC(阿那曲唑对比TAM)和BIG-198(来曲唑对比TAM)两项临床试验,共入组9856例患者。结果显示,TAM组和AI组的复发率分别为15.3%和11.8%(P<0.00001),死亡率分别为7.4%和6.5%(P=0.12)。
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辅助化疗的作用为:①接受蒽环类为主和CMF方案(环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-氟尿嘧啶)为主治疗者的10年复发率分别为36.5%和31.8%(P=0.00001),乳腺癌死亡率分别为27.0%和22.4%(P=0.00004),其中ER阴性者的乳腺癌死亡率分别为36.5%和30.4%(P=0.0005),ER阳性者为27.1%和23.0%(P=0.01);②对2万例患者的分析结果显示,与蒽环类相比,紫杉类可显著降低复发风险(P<0.00001);③尽管荟萃分析结果显示,高剂量化疗可延长早期乳腺癌患者的无病生存(DFS)期,并且可以在一定程度上改善乳腺癌相关生存和总生存(OS),但由于过去的临床试验所采用的方案均为传统方案,紫杉类及靶向治疗等新药在高剂量化疗中的益处尚不明确,并且高剂量化疗对受体阳性乳腺癌患者的生存益处受到TAM的干扰,因此,高剂量化疗在早期乳腺癌患者中的作用仍需进一步评价。
早期乳腺癌放疗新技术改善转归
美国密歇根大学医学院的Lori Pierce作了第二场大会报告,对乳腺癌放疗计划进行了权威性的回顾,并对能改善预后、降低并发症的新技术进行了综述。
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Pierce重点回顾了CT用于制定治疗计划、主动呼吸控制(ABC)、MIGA(multiple instance geometry approximation)、调强放疗(IMRT)、加速超分割全乳照射(AHWEI)等新技术在早期乳腺癌中的应用,这些新技术的应用提高了局部控制率,部分研究结果显示其能提高OS率。
AHWEI在加拿大和英国应用得越来越普遍,但在美国的应用受到限制,部分原因是一些医师担心其远期毒性。因此,对接受AHWEI治疗者的长期随访结果将有助于进一步了解该治疗手段的疗效和远期毒性。
胰岛素与乳腺癌新的临床研究方向
加拿大McGill大学的Michael Pollak作了第三场大会报告,主要讨论了体重指数(BMI)、热量摄入、出生体重、青春期生长突增以及运动与乳腺癌的关系。Pollak通过自己的大量研究工作,证实了它们是乳腺癌的预后和(或)预测因素。其研究结果表明,肥胖与高胰岛素血症相关,运动可降低胰岛素水平,过多热量摄入可增加胰岛素水平,胰岛素样生长因子1(IGF-1)可刺激青春期生长,脐带血IGF-1则与出生体重相关。
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Pollak的研究成果具有重要的临床应用前景,目前已有10余家公司开发出了针对IGF-1受体(IGF-1R)的靶向药物,正在进行临床前研究或已进入Ⅰ~Ⅱ期临床试验。
另外,可能最令人感兴趣的是关于老药二甲双胍的研究。最近的研究资料提示,二甲双胍通过减少肝糖输出、降低血糖继而使胰岛素水平降低。除了产能细胞外,该药尚能影响正常细胞和转化上皮细胞。目前业已证实,二甲双胍能抑制MCF-7乳腺癌细胞的蛋白质翻译,直接抑制肿瘤细胞的生长。Pollak认为,在乳腺癌患者中存在一组高胰岛素水平的亚群,二甲双胍有可能改善该组患者的预后。
William L. McGuire纪念演讲
大多数ER阳性乳腺癌患者接受TAM或一种AI(绝经后妇女)辅助治疗。在治疗前就确定某种药物对患者是否有效?2007年William L. McGuire纪念演讲者、英国伦敦皇家Marsden NHS Trust的Mitch Dowsett在寻找与ER阳性乳腺癌治疗反应相关的生物标志物方面进行了开创性工作。例如,根据PR状态可以确定一组从TAM治疗中获益的患者,但这组患者如果单纯根据ER状态将排除接受TAM治疗。
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Dowsett还介绍了临床异质性和生物化学或分子异质性之间的相互关系,以及如何解释这种复杂的关系。例如,在对雌激素的生物反应上,雌激素、雌激素受体和雌激素敏感性底物之间存在的明显相互关系可以用数十种合成和分解代谢酶类、辅激活因子、辅抑制因子、活性激酶、甲基化事件解释。在临床方面,采用血清雌激素(雌二醇)抑制作为对AI治疗反应的生物标志物的多组研究,均显示了不同患者中治疗反应的惊人一致。
Komen基金Brinker奖
1992年Susan G. Komen乳腺癌基金会设立Brinker奖,以表彰在乳腺癌基础研究、筛查和治疗领域作出突出贡献的科学家。2007年Brinker基础科学奖获得者是美国Lawrence Berkeley国家实验室的Joe W. Gray,临床研究奖获得者是美国希望之城国立医学中心的Leslie Bernstein。
其他重要报告
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Carlson在大会报告中介绍了美国国家综合癌症网(NCCN)乳腺癌多学科指南,Loprinzi介绍了乳腺癌生存者的症状处理方法。
Ellis报告了在接受AI治疗的无转移性乳腺癌患者中denosumab治疗对骨密度影响的Ⅲ期临床试验结果。每年给予denosumab两次,能增加骨小梁和骨皮质BMD,而不增加总的不良反应发生率。
Peto报告了ATLAS试验的初步结果。该试验在11500例妇女中比较10年和5年TAM辅助治疗的效果。结果表明,在口服TAM 5年后,继续给予TAM治疗,在最初几年中,能够降低复发率,但需要进一步随访以正确评估对远期复发率和死亡率的影响。
Mona报告,在乳腺导管原位癌(DCIS)中,p16和COX-2两种蛋白的过表达可预测浸润性乳腺癌的发生与否。Mook报告,有1~3个淋巴结转移但70个基因谱低表达的乳腺癌患者有很高的OS率。
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Albain报告了21个基因复发评分(RS)分析对绝经后、淋巴结阳性、ER阳性乳腺癌患者的预测和预后价值。结果显示,对于低RS患者,与单用TAM相比,CAF[环磷酰胺+多柔比星(阿霉素)+5-氟尿嘧啶]化疗联合TAM并未显著改善DFS和OS,而对于高RS患者,CAF化疗能使其显著受益。
Forbes报告了ATAC研究中位随访100个月的结果。阿那曲唑组的疾病复发时间(TTR)、对侧乳腺癌发生率和DFS率均显著高于TAM组,两组骨折率无差异,没有见到新的副作用,表明对于绝经后激素敏感性乳腺癌,阿那曲唑的远期疗效和安全性优于TAM。
一般认为,TAM通过细胞色素P450 2D6(CYP2D6)代谢成为活性产物endoxifen而发挥抗肿瘤作用。Rae报告了CYP2D6活性与TAM治疗的关系:存在活性CYP2D6等位基因的患者因治疗相关副作用而终止治疗的可能性显著增加。
此外,会议期间还就乳腺癌干细胞、激素替代疗法(HRT)、乳腺癌诊断的分子成像、乳腺癌治疗的系统生物学和针对Her网络的靶向治疗等进行了专题讨论。, 百拇医药