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编号:11520804
肾脏保护之路:聚焦贝那普利
http://www.100md.com 2008年1月25日 中国医学论坛报
     贝那普利延缓IgA肾病进展的证据

    ACEI为成功延缓慢性肾脏病进展带来了很大希望,它不仅能有效降低血压,而且还可延缓慢性肾病进展。然而,有关IgA肾病的临床研究却不多,虽然这是一种非常普遍的肾小球疾病。ACEI对IgA肾病的有益作用主要在一些回顾性研究中显示,但随后的一些前瞻性研究同样证实了IgA肾病患者可从ACEI治疗中获益。

    我国陈香美教授等进行了一项前瞻性随机对照临床试验8,评估尿激酶(UK)联合贝那普利或贝那普利单独治疗严重IgA肾病的疗效。71例IgA肾病患者(Lee分级≥Ⅲ级且有纤维蛋白原沉积)随机接受 UK+贝那普利或贝那普利单独治疗。12个月后,与基线时相比,71.4%的UK+贝那普利组患者及44.4%的贝那普利组患者24 h尿蛋白排泄减少≥50%(?字2检验P<0.05)。在治疗第6和第12个月,两组尿蛋白与基线时相比均有显著下降(UK+贝那普利组 P<0.01,贝那普利组 P<0.05),且UK+贝那普利组疗效比贝那普利单药组好(第6和第12个月P<0.05)。UK+贝那普利组中肌酐清除率(CrCl)趋于稳定,而贝那普利组显著降低(P<0.05),两组CrCl在第12个月时差异显著(P<0.05)。研究提示,在严重IgA肾病患者中,贝那普利联合UK在减少尿蛋白和保护肾功能方面比单用贝那普利疗效好。

    近期,瑞典Coppo等进行了一项多中心随机双盲安慰剂对照研究——IgACE研究,评估ACEI对患IgA肾病伴中度蛋白尿[1~3.5 g/(d·1.73m2)]及CrCl>50 ml/(min·1.73 m2)的儿童和青少年的疗效。66例患者随机接受贝那普利每日0.2 mg/kg或安慰剂治疗,平均随访38个月,主要终点为肾病进展(定义为CrCl下降>30%)。结果显示,ACEI组3.1%和安慰剂组14.7%的患者达到主要终点。3.1%的ACEI组患者和26.5%的安慰剂组患者CrCl下降>30%或尿蛋白≥3.5 g/(d·1.73m2)(对数秩检验P=0.035)。40.6%的ACEI组患者和8.8%的对照组患者蛋白尿稳定或部分缓解(对数秩检验P=0.033)。12.5%的ACEI组患者蛋白尿完全缓解,而安慰剂组没有患者完全缓解(对数秩检验P=0.029)。多变量Cox分析显示,使用ACEI治疗是IgA肾病患者预后的独立预测指标。

    上述研究均表明,贝那普利对IgA肾病患者的转归有明显益处。

    肾功能不全患者应用ACEI的剂量问题

    动物试验已经表明,ACEI发挥肾脏保护作用的剂量大于用于降压的剂量,且在一定范围内随着剂量增加疗效增大。尽管有些报道结果不一,但一些小规模临床研究仍证实了这一点,只是缺乏大规模研究证实。

    我国侯凡凡教授等进行的一项最佳抗蛋白尿剂量RAS阻断剂的肾脏保护研究(ROAD研究)9,旨在确定将贝那普利与氯沙坦逐渐增加至最佳抗蛋白尿剂量时能否安全有效地改善慢性肾功能损害患者的预后。

    研究纳入360例有蛋白尿和慢性肾功能不全的非糖尿病患者,随机分为4组分别接受常规剂量贝那普利(10 mg/d)、滴定剂量贝那普利(中位数为20 mg/d,范围为10 ~40 mg/d)、常规剂量氯沙坦(50 mg/d)或滴定剂量氯沙坦(中位数为100 mg/d,范围为50 ~200 mg/d)治疗。贝那普利或氯沙坦滴定方法如下:贝那普利每4周增加1次剂量,从起始剂量10 mg/d依次增加到20 mg/d、30 mg/d、40 mg/d。氯沙坦每4周增加1次剂量,从50 mg/d增加到100 mg/d、150 mg/d、200 mg/d。平均随访3.7年。

    结果显示,与常规剂量相比,逐渐增加至最佳抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦分别使主要终点风险降低51%和53%(P值分别为0.028和0.022)(图4)。在血压控制相当的情况下,与各自的常规剂量相比,最佳抗蛋白尿剂量的贝那普利和氯沙坦更大幅度地减少了蛋白尿和肾功能下降速率,但主要不良事件发生率两组间无显著差异。

    该研究首次证明,逐渐增加ACEI或ARB剂量以减少尿蛋白排出可带来更多益处,改善了肾脏的预后终点。该研究中,贝那普利或氯沙坦的剂量逐渐增加,直至达到最佳抗蛋白尿剂量,结果发现,在接受滴定治疗的患者中,一半以上在贝那普利为20 mg或氯沙坦为100 mg时达到其最佳抗蛋白尿效果。大约25%的患者需要更大剂量的贝那普利或氯沙坦才能控制尿蛋白。而且慢性肾功能不全患者对长期使用最佳抗蛋白尿剂量的贝那普利或氯沙坦耐受性良好。当然也应该注意到分别有6%和7%的患者对贝那普利和氯沙坦无反应,即将药物增加至最大允许剂量(贝那普利40 mg、氯沙坦 200 mg)仍不能发挥降蛋白尿作用。

    该研究提供了直接证据,即对于有蛋白尿及肾功能不全的非糖尿病患者,使用最佳抗蛋白尿剂量的贝那普利可进一步改善肾脏预后。

    由于发现ACEI和ARB对肾脏保护均具有量效关系,因此可以推测,在临床实践中,为了使减少尿蛋白的效果达到最佳,将药物剂量逐渐增至靶剂量可能比选择起始药物更重要。

    贝那普利与ARB联合应用研究进展

    研究显示,通过联合应用ACEI和ARB更完全地阻断RAAS,可能起到更好的肾脏保护作用。机制可能是ACEI不能完全阻断血管紧张素Ⅱ形成,且ACEI和ARB的疗效可能受组织穿透性和药代动力学特点影响。两种药物联用可克服单一药物作用的局限性,从而提供更强的RAAS抑制作用,保 护肾脏10。

    一些短期研究支持联合应用ACEI和ARB疗效优于ACEI单药治疗,且耐受性好。也有研究显示,联合治疗对非糖尿病肾病患者的疗效优于糖尿病肾病患者。ACEI联合ARB治疗对非糖尿病肾病患者的肾脏保护作用和耐受性在COOPERATE研究中体现,该研究中接受ACEI联合ARB治疗的非糖尿病肾病患者血清肌酐水平加倍或ESRD发生率显著低于单药治疗者。

    丹麦Peter Jacobsen等进行了一项随机双盲研究11,旨在评估对于合并糖尿病肾病的Ⅰ型糖尿病患者,同时应用ACEI和ARB双重阻断RAS的疗效是否优于任一药物单独治疗。20例患者分别接受贝那普利20 mg/d、缬沙坦80 mg/d或贝那普利20 mg/d +缬沙坦80 mg/d治疗。结果显示,与安慰剂组相比,以上3个试验组蛋白尿和血压均显著降低,其中,贝那普利和缬沙坦疗效相当,与单药治疗相比,二者联用还可使尿蛋白进一步减少43%,收缩压及舒张期压进一步降低6 mmHg和7 mmHg。与单药或安慰剂组相比,GFR的降低在联合治疗组是可逆的。上述所有治疗均安全且可耐受。总之,对RAS双重阻断可能对合并肾病的Ⅰ型糖尿病患者心血管和肾脏具有额外保护作用。

    意大利Campbell等12比较了贝那普利联合缬沙坦与两药单独治疗对尿蛋白、肾脏血流动力学和肾小球选择通透性的影响。24例非糖尿病慢性肾病患者分别接受贝那普利10 mg/d +缬沙坦80 mg/d或贝那普利20 mg/d、缬沙坦160 mg/d单独治疗8周。结果显示,尽管3组血压和GFR变化相当,但联合治疗组蛋白尿降低程度显著高于贝那普利组(-56%对-45.9%,P=0.02)和缬沙坦组(-56%对-41.5%,P=0.002)。联合治疗组(-14.7%和-23.7%)和贝那普利组(-12.4%和-20.5%)滤过分数和肾血管阻力明显低于缬沙坦组(-2.7%和-12.5%,P值均<0.05)。3组肾小球选择通透性的变化是可比的,且这种改变不能预测蛋白尿的变化。研究提示,在血压水平相当的情况下,ACEI和ARB联用降低尿蛋白的效果优于二者单用。更好的抗尿蛋白效果除依靠肾小球选择通透性外,似乎更多地取决于与ACEI有关的血流动力学效应。

    (C10、C11版参考文献从略)

    ●总 结

    回顾贝那普利肾脏保护的循证历程不难看到, ACEI的代表药物贝那普利在慢性肾病的治疗中具有非常重要的临床地位。大量临床研究已证实,贝那普利能够减少蛋白尿,延缓慢性肾病进展,各期肾功能损害患者均可从贝那普利治疗中获益。