乳腺癌内分泌治疗里程碑式研究——ATAC试验100个月随访最新结果
2005年Lancet杂志首次发表了ATAC临床试验68个月的随访结果。结果表明,对于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者,术后使用阿那曲唑(瑞宁得)进行辅助治疗的疗效与耐受性均显著优于他莫昔芬。
然而,应用阿那曲唑患者的骨折发生率高于他莫昔芬治疗者。此后,随着一系列临床试验(BIG1-98、MA-17、ABCSG 8、ARNO 95、ITA和IES031等)结果的公布,他莫昔芬在乳腺癌术后辅助治疗中作为金标准的地位开始动摇,而芳香化酶抑制剂(AI)则逐渐崭露头角。但目前有关AI的疗效及不良反应在治疗结束后是否具有后续效应的相关资料仍较鲜见。
在SABCS 2007年会上,报道了ATAC临床试验中位随访100个月的更新结果。
在为期100个月的中位随访期中,阿那曲唑与他莫昔芬相比能显著延长激素受体阳性患者的无病生存期(DFS)(HR=0.85,P=0.003)、至复发时间(TTR) (HR=0.76,P=0.0001,图1)及至远处复发时间(TTDR)(HR 0.84,P=0.022),并显著降低对侧乳腺癌(CLBC)的发生率。
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图1 ATAC随访100个月激素受体阳性患者TTR
随着随访时间的延长,两组DFS、TTR、TTDR及CLBC的绝对差异渐显,以TTR为例,中位随访5年时为2.8%,随访9年时则升至4.8%。阿那曲唑组的复发风险及远处转移风险始终低于他莫昔芬组(图2),即使在治疗结束后亦如此。尽管,无论是在全体研究人群还是激素受体阳性患者中,阿那曲唑并未明显改善总生存期(OS),但阿那曲唑组中因乳腺癌死亡的患者数略少于他莫昔芬组,并无显著差异。对激素受体阳性患者进一步行TTR的亚组分析发现,与他莫昔芬相比,所有亚组患者使用阿那曲唑均有不同程度的获益。
图2 ATAC随访100个月激素受体阳性患者平滑风险估计TTR
在安全性方面,与随访68个月的分析结果相比,随访100个月时阿那曲唑组与他莫昔芬组均未出现新的安全隐患。阿那曲唑组中发生治疗相关严重不良反应的患者较他莫昔芬组少,在治疗过程中,两组之间有显著差异,但在治疗结束后,两组发生率则相似。需要特别指出的是,无论在治疗过程中还是治疗结束后,阿那曲唑组发生子宫内膜癌的风险远低于他莫昔芬组,并且阿那曲唑治疗期间出现的较高骨折风险在治疗结束后明显降低,并与他莫昔芬基本持平(图3)。
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图3 ATAC研究中骨折的发生率
上述研究结果表明,与他莫昔芬相比,阿那曲唑在治疗结束后仍具有明显的后续效应,可有效降低乳腺癌患者复发和转移风险,显著延长患者无病生存期,且在完成治疗4年以后,其保护效果仍可持续。
ATAC临床试验是迄今全球规模最大、随访时间最长的研究,其在AI辅助治疗早期乳腺癌中具有里程碑式的意义。美国国立综合癌症网(NCCN)早在ATAC试验随访47个月时,即将阿那曲唑作为他莫昔芬之外绝经后激素受体阳性患者辅助内分泌治疗的又一选择,推荐在临床使用。随着BIG 1-98试验结果的后续发表及其与ATAC随访结果的不断更新,有越来越多的理由支持在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者初始治疗阶段即使用AI。但目前AI在临床使用中尚有以下问题亟待解决。
1. 三种AI是否相同
第三代AI可分为两种:非类固醇类AI包括阿那曲唑、来曲唑,类固醇类AI为依西美坦。虽然体外试验和进展期乳腺癌的临床试验已证实3种AI在降低雌激素水平上存在不同,但三者在临床获益或总生存方面并无显著差异,且不良反应也基本相同。
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目前临床上尚没有关于3种AI疗效和耐受性直接比较的临床试验数据。因此,仍需要较长时间来等待相关试验如FACE(比较阿那曲唑和来曲唑)、MA27(比较阿那曲唑和依西美坦)等研究结果。美国临床肿瘤学会(ASCO)在2005年的评估报告中指出:“……尚不明确3种AI在临床实践中是否可以互换使用。一般而言,专家组建议遵循已有的研究结果选择用药。”
2. AI使用时机
在2005年第28届SABCS会议上,Jonat报告的ITA、ARNO 95和ABCSG 8试验数据的荟萃分析结果显示,他莫昔芬治疗2~3年后换用阿那曲唑不仅改善了DFS(HR=0.59,P<0.0001),而且首次证明换用阿那曲唑可提高总生存(OS)率(HR=0.71,P=0.0377)。2006年ASCO公布了IES031随访58个月的更新结果,发现他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦可显著延长患者的DFS(HR=0.74,P<0.0001)及OS(HR=0.83,P=0.04)。
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而在2007年ASCO上报道了ARNO 95临床试验的更新结果,再次表明,他莫昔芬治疗2~3年后换用阿那曲唑同样可显著改善患者的DFS (HR= 0.66,P=0.049)及OS (HR=0.53,P=0.045)。然而,ATAC临床试验结果却始终未显示在初始治疗中使用阿那曲唑具有总生存优势。由于不同的临床试验所研究的目标人群特征亦有所不同,因此一般情况下不能将不同的临床试验作直接比较。
另外,还有两点需特别注意:
第一,ATAC临床试验中患者的中位年龄为72岁,与其他序贯/换药试验相比中位年龄较大,因此,在总生存分析过程中除乳腺癌外的其他原因死亡占有相当比重。ATAC相关资料显示,在激素受体阳性的乳腺癌患者中,阿那曲唑组与他莫昔芬组的所有死亡病例中,分别有48%和44%的患者并非因乳腺癌死亡。但由于治疗本身仅影响乳腺癌死亡率,所以除乳腺癌外的其他原因死亡则在一定程度上“稀释”了实际疗效,从而削减了两组在总生存上的差异。
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第二,序贯试验与换药试验在设计上有所不同,主要体现在序贯试验的随机化是在他莫昔芬治疗以前,而换药试验则在他莫昔芬治疗结束后进行随机,因此后者在分析过程中其实已人为规避了一些对内分泌治疗不敏感且出现早期复发的患者。而上述试验中,ARNO 95、ITA及IES031均为换药试验,仅ABCSG 8为序贯试验。因此,换药试验结果可以说明,接受他莫昔芬治疗2~3年后换用AI的疗效明显优于继续使用他莫昔芬2~3年,但目前他莫昔芬治疗2~3年后序贯AI、他莫昔芬治疗5年及初始使用AI三者之间的疗效和安全性孰优孰劣尚难定论。
3. AI后续效应机制
ATAC临床试验结果表明,与他莫昔芬相比,阿那曲唑在治疗结束后仍具有明显的后续效应。但其他第三代AI(如来曲唑、依西美坦)是否同样具有后续效应以及此后续效应的产生机理目前尚无相关研究数据,仍有待进一步研究。
综上所述,目前AI已经取代他莫昔芬成为新的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者标准治疗方案。ATAC 100个月的临床数据再次证实了这一结论,同时也第一次证实了长期应用阿那曲唑(瑞宁得)所带来的后续效应,相信这对增强长期规范应用乳腺癌内分泌治疗有积极的促进作用。, 百拇医药
然而,应用阿那曲唑患者的骨折发生率高于他莫昔芬治疗者。此后,随着一系列临床试验(BIG1-98、MA-17、ABCSG 8、ARNO 95、ITA和IES031等)结果的公布,他莫昔芬在乳腺癌术后辅助治疗中作为金标准的地位开始动摇,而芳香化酶抑制剂(AI)则逐渐崭露头角。但目前有关AI的疗效及不良反应在治疗结束后是否具有后续效应的相关资料仍较鲜见。
在SABCS 2007年会上,报道了ATAC临床试验中位随访100个月的更新结果。
在为期100个月的中位随访期中,阿那曲唑与他莫昔芬相比能显著延长激素受体阳性患者的无病生存期(DFS)(HR=0.85,P=0.003)、至复发时间(TTR) (HR=0.76,P=0.0001,图1)及至远处复发时间(TTDR)(HR 0.84,P=0.022),并显著降低对侧乳腺癌(CLBC)的发生率。
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图1 ATAC随访100个月激素受体阳性患者TTR
随着随访时间的延长,两组DFS、TTR、TTDR及CLBC的绝对差异渐显,以TTR为例,中位随访5年时为2.8%,随访9年时则升至4.8%。阿那曲唑组的复发风险及远处转移风险始终低于他莫昔芬组(图2),即使在治疗结束后亦如此。尽管,无论是在全体研究人群还是激素受体阳性患者中,阿那曲唑并未明显改善总生存期(OS),但阿那曲唑组中因乳腺癌死亡的患者数略少于他莫昔芬组,并无显著差异。对激素受体阳性患者进一步行TTR的亚组分析发现,与他莫昔芬相比,所有亚组患者使用阿那曲唑均有不同程度的获益。
图2 ATAC随访100个月激素受体阳性患者平滑风险估计TTR
在安全性方面,与随访68个月的分析结果相比,随访100个月时阿那曲唑组与他莫昔芬组均未出现新的安全隐患。阿那曲唑组中发生治疗相关严重不良反应的患者较他莫昔芬组少,在治疗过程中,两组之间有显著差异,但在治疗结束后,两组发生率则相似。需要特别指出的是,无论在治疗过程中还是治疗结束后,阿那曲唑组发生子宫内膜癌的风险远低于他莫昔芬组,并且阿那曲唑治疗期间出现的较高骨折风险在治疗结束后明显降低,并与他莫昔芬基本持平(图3)。
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图3 ATAC研究中骨折的发生率
上述研究结果表明,与他莫昔芬相比,阿那曲唑在治疗结束后仍具有明显的后续效应,可有效降低乳腺癌患者复发和转移风险,显著延长患者无病生存期,且在完成治疗4年以后,其保护效果仍可持续。
ATAC临床试验是迄今全球规模最大、随访时间最长的研究,其在AI辅助治疗早期乳腺癌中具有里程碑式的意义。美国国立综合癌症网(NCCN)早在ATAC试验随访47个月时,即将阿那曲唑作为他莫昔芬之外绝经后激素受体阳性患者辅助内分泌治疗的又一选择,推荐在临床使用。随着BIG 1-98试验结果的后续发表及其与ATAC随访结果的不断更新,有越来越多的理由支持在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者初始治疗阶段即使用AI。但目前AI在临床使用中尚有以下问题亟待解决。
1. 三种AI是否相同
第三代AI可分为两种:非类固醇类AI包括阿那曲唑、来曲唑,类固醇类AI为依西美坦。虽然体外试验和进展期乳腺癌的临床试验已证实3种AI在降低雌激素水平上存在不同,但三者在临床获益或总生存方面并无显著差异,且不良反应也基本相同。
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目前临床上尚没有关于3种AI疗效和耐受性直接比较的临床试验数据。因此,仍需要较长时间来等待相关试验如FACE(比较阿那曲唑和来曲唑)、MA27(比较阿那曲唑和依西美坦)等研究结果。美国临床肿瘤学会(ASCO)在2005年的评估报告中指出:“……尚不明确3种AI在临床实践中是否可以互换使用。一般而言,专家组建议遵循已有的研究结果选择用药。”
2. AI使用时机
在2005年第28届SABCS会议上,Jonat报告的ITA、ARNO 95和ABCSG 8试验数据的荟萃分析结果显示,他莫昔芬治疗2~3年后换用阿那曲唑不仅改善了DFS(HR=0.59,P<0.0001),而且首次证明换用阿那曲唑可提高总生存(OS)率(HR=0.71,P=0.0377)。2006年ASCO公布了IES031随访58个月的更新结果,发现他莫昔芬治疗2~3年后换用依西美坦可显著延长患者的DFS(HR=0.74,P<0.0001)及OS(HR=0.83,P=0.04)。
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而在2007年ASCO上报道了ARNO 95临床试验的更新结果,再次表明,他莫昔芬治疗2~3年后换用阿那曲唑同样可显著改善患者的DFS (HR= 0.66,P=0.049)及OS (HR=0.53,P=0.045)。然而,ATAC临床试验结果却始终未显示在初始治疗中使用阿那曲唑具有总生存优势。由于不同的临床试验所研究的目标人群特征亦有所不同,因此一般情况下不能将不同的临床试验作直接比较。
另外,还有两点需特别注意:
第一,ATAC临床试验中患者的中位年龄为72岁,与其他序贯/换药试验相比中位年龄较大,因此,在总生存分析过程中除乳腺癌外的其他原因死亡占有相当比重。ATAC相关资料显示,在激素受体阳性的乳腺癌患者中,阿那曲唑组与他莫昔芬组的所有死亡病例中,分别有48%和44%的患者并非因乳腺癌死亡。但由于治疗本身仅影响乳腺癌死亡率,所以除乳腺癌外的其他原因死亡则在一定程度上“稀释”了实际疗效,从而削减了两组在总生存上的差异。
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第二,序贯试验与换药试验在设计上有所不同,主要体现在序贯试验的随机化是在他莫昔芬治疗以前,而换药试验则在他莫昔芬治疗结束后进行随机,因此后者在分析过程中其实已人为规避了一些对内分泌治疗不敏感且出现早期复发的患者。而上述试验中,ARNO 95、ITA及IES031均为换药试验,仅ABCSG 8为序贯试验。因此,换药试验结果可以说明,接受他莫昔芬治疗2~3年后换用AI的疗效明显优于继续使用他莫昔芬2~3年,但目前他莫昔芬治疗2~3年后序贯AI、他莫昔芬治疗5年及初始使用AI三者之间的疗效和安全性孰优孰劣尚难定论。
3. AI后续效应机制
ATAC临床试验结果表明,与他莫昔芬相比,阿那曲唑在治疗结束后仍具有明显的后续效应。但其他第三代AI(如来曲唑、依西美坦)是否同样具有后续效应以及此后续效应的产生机理目前尚无相关研究数据,仍有待进一步研究。
综上所述,目前AI已经取代他莫昔芬成为新的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者标准治疗方案。ATAC 100个月的临床数据再次证实了这一结论,同时也第一次证实了长期应用阿那曲唑(瑞宁得)所带来的后续效应,相信这对增强长期规范应用乳腺癌内分泌治疗有积极的促进作用。, 百拇医药