镜鉴药物创新的“代表作”
——专家点评抗疟药等四种创新药物
□本报记者 崔昕
抗疟药
石杉碱甲 抗肝炎药物
新中国成立后，结合我国的药物资源优势，国家针对部分疾病组织专家力量研制了抗疟药、石杉碱甲等创新药物。
为此，本报记者邀请了军事医学科学院毒物药物研究所恽榴红研究员点评了抗疟药、石杉碱甲、抗肝炎药物、二氢埃托啡四种在我国药物研发领域具有代表性的药物，以期通过专家对这些药物研发过程中取得的经验、发现的问题、解决的办法的介绍，为我国药物创新之路提供借鉴和启示。
抗疟药
抗疟药是国产创新药物研究中最成功的成果之一。1967年，由于当时国内外的抗疟药品不能满足我国的临床需要，因此研究人员把研发目标定为急需解决的恶性疟和耐药株。为了保证药效评价质量，研究人员先后从国外引进了鼠疟、鸡疟、猴疟等各种国际标准疟原虫虫株，建立了流行病现场试验区。先后研制成功8种创新药物，其中天然药1种，合成药7种。研究人员从中药黄花蒿发现的青蒿素具有全新的结构类型倍半萜过氧内酯，对氯喹有抗药性的恶性疟和脑型疟等各种类型疟疾有效，而且具有速效、低毒等优点(1977年公布化学结构)，作用机制也不同与传统抗疟药。青蒿素的缺点是近期复燃率高、水相油相溶解度都很低，不能口服。研究人员将其醇羟基醚化或酯化，产生一系列著名新药，如蒿甲醚、青蒿琥酯，不但提高了药效，而且溶解度也大有改观，可口服或注射给药，1993年WHO专家评估青蒿素类衍生物是对付抗药性和凶险型疟疾的最佳药物。由于没有专利保护，打不开国际市场，国内企业一直“抱着金饭碗挨饿”。上个世纪80年代，研究人员再次对多个药物配伍研究，选择了复方蒿甲醚，经药理、毒理、制剂等进行研究，终于在1992年获得国家新药证书。复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇组成，复方有专利权。1994年军事医学科学院、中信公司、昆明制药、浙江医药股份有限公司新昌制药厂(后加入)与诺华公司正式签署合作协议，对复方蒿甲醚按国际注册标准补充研究，依照发达国家GCP规则多中心临床试验，证实效果优于氯喹、甲氟喹(1985年美国批准上市)、卤泛群(1988年上市)等国际标准药物，并于1999年在瑞士上市，在79个国家和地区完成注册，并获欧美日等49个国家和地区发明专利。2002年，该药被列入WHO基本药物核心目录，被推荐为疟疾抗药性流行地区一线用药。
, 百拇医药
点评：抗疟药研究是一项全国性的“大会战”，其起点高，学科全，各学科协调性强，会战覆盖了合成药和天然药。此后，通过与国际大公司的合作，借助诺华公司强大的市场开拓力，采用公共部门、贫困地区和发达地区私人市场三种销售价格，诺华公司推出复方蒿甲醚产品。2004年，其公共部门复方蒿甲醚用药超过400万患者，WHO对复方蒿甲醚的采购量连年增加，2004年为2亿美元，2005年为4亿美元。合作各方也产生了双赢结果，不但解决了科研补偿费、合作研究费、专利使用费，而且也增加了原料出口、提高了生产技术、扩大了青蒿种植基地面积。
石杉碱甲
老年性痴呆是一种常见病，国际上发病人数达2000万以上。对于老年性痴呆防治药物的研发是国际制药界的重要领域。军事医学科学院毒物药物研究所、中国科学院上海药物研究所、浙江卫生研究院在1980年代，通过对千层塔和华南马尾杉等中草药的分离筛选和系统研发，开发出新药石杉碱甲片(哈伯因)，并在1994年获准上市。该药与国际上先后上市的抗老年性痴呆症新药他克林(1993年美国上市)、多奈哌齐(1997年美国上市)、利斯的明(1997年瑞士上市)相比，作用靶点同是乙酰胆碱酯酶，但其在酶上的分子作用位点各不相同，药理毒理和药学特性也各有长短。石杉碱甲疗效优良，作用时间较长、毒性较低，国内市场认可度居同类药物前三位，年销售额近1亿元人民币。虽然它曾受到国际药物专家的关注，但由于早在1986年公开发表了化学结构研究论文未能获得国际专利权，国际制药巨头因无法获得市场高额回报而失去合作开发兴趣，该药失去走向国际市场的一次机会。中国科学院上海药物研究所采用天然药物化学、计算机辅助设计等一系列新技术，研发出的新化合物希普林显示了比石杉碱甲更好的活性，并取得了化合物专利。已在国内和欧盟完成了II期临床试验，重新获得了参与抗老年性痴呆症新药国际竞争的条件。
, 百拇医药
点评：知识产权的保护在新药研发过程中的重要性不言而喻。中国科学院上海药物研究所的二次开发，为这个创新药物带来了新的机会。
抗肝炎药物
1960年代国内临床实践发现五味子等中药具有显著的降酶保肝作用。国内对天然药物的化学研究具有很高的技术水平。中国医学科学院药物研究所系统分离了北五味子的植物化学成分，获得7种药理活性单体，属于木质素结构类型，在随后的五味子丙素化学全合成和药效研究中，发现了中间体化合物联苯双酯具有更强的药理活性，且制造成本低，用于降酶保肝治疗乙肝，从而成为临床上常用的药物，并出口多个国家和地区，取得了良好的社会和经济效益。在前期研究的基础上，研究人员又进一步研究出抗肝炎新药双环醇，新研制成功的双环醇不仅有显著的保护肝脏功能，毒副作用明显降低，而且有自主知识产权，目前已经出口到多个国家。
点评：总体上国内在病毒生物学、药效模型和化学结构类型方面，创新药物研发没有及时跟上国际抗病毒药物发展步伐。由于抗病毒活性低，中华医学会慢性乙型肝炎防治指南将联苯双酯、双环醇列入抗炎保肝辅助治疗药物范围。基于化学药和中草药抗病毒活性结构，发展疗效确切、低毒安全或低成本的创新药物治疗乙肝仍然是当务之急。
, http://www.100md.com
二氢埃托啡
为了满足高效镇痛需求，1987年，军事医学科学院毒物药物研究所按一类新药技术要求完成了二氢埃托啡的国内注册。后来，该药列入精神药品一类管理以方便患者，但由于药品性质和市场管理原因出现药物滥用局面。为了摸清药品成瘾性质，研究人员又进行了多种体内外标准试验并经国外著名实验室研究证实，发现该药躯体依赖性比吗啡小，精神依赖性比吗啡大，纠正了初始认为该药依赖性、成瘾危险性低于吗啡的试验结论。国际麻醉品管理局专家委员会审查了全部试验方法和结果资料，正式发函同意将二氢埃托啡列为麻醉性镇痛药第4表的品种管理控制使用。
点评：这一过程的启示是，同一化学结构类型药物往往具有性质相似的药理毒理作用，可能是作用强度有所差别，对特种药品尤其需要注意生物学评价方法的精确可靠和试验结果的科学分析，而且麻醉性镇痛药品的药政和市场严格管理显得特别重要。, http://www.100md.com
□本报记者 崔昕
抗疟药
石杉碱甲 抗肝炎药物
新中国成立后，结合我国的药物资源优势，国家针对部分疾病组织专家力量研制了抗疟药、石杉碱甲等创新药物。
为此，本报记者邀请了军事医学科学院毒物药物研究所恽榴红研究员点评了抗疟药、石杉碱甲、抗肝炎药物、二氢埃托啡四种在我国药物研发领域具有代表性的药物，以期通过专家对这些药物研发过程中取得的经验、发现的问题、解决的办法的介绍，为我国药物创新之路提供借鉴和启示。
抗疟药
抗疟药是国产创新药物研究中最成功的成果之一。1967年，由于当时国内外的抗疟药品不能满足我国的临床需要，因此研究人员把研发目标定为急需解决的恶性疟和耐药株。为了保证药效评价质量，研究人员先后从国外引进了鼠疟、鸡疟、猴疟等各种国际标准疟原虫虫株，建立了流行病现场试验区。先后研制成功8种创新药物，其中天然药1种，合成药7种。研究人员从中药黄花蒿发现的青蒿素具有全新的结构类型倍半萜过氧内酯，对氯喹有抗药性的恶性疟和脑型疟等各种类型疟疾有效，而且具有速效、低毒等优点(1977年公布化学结构)，作用机制也不同与传统抗疟药。青蒿素的缺点是近期复燃率高、水相油相溶解度都很低，不能口服。研究人员将其醇羟基醚化或酯化，产生一系列著名新药，如蒿甲醚、青蒿琥酯，不但提高了药效，而且溶解度也大有改观，可口服或注射给药，1993年WHO专家评估青蒿素类衍生物是对付抗药性和凶险型疟疾的最佳药物。由于没有专利保护，打不开国际市场，国内企业一直“抱着金饭碗挨饿”。上个世纪80年代，研究人员再次对多个药物配伍研究，选择了复方蒿甲醚，经药理、毒理、制剂等进行研究，终于在1992年获得国家新药证书。复方蒿甲醚由蒿甲醚和本芴醇组成，复方有专利权。1994年军事医学科学院、中信公司、昆明制药、浙江医药股份有限公司新昌制药厂(后加入)与诺华公司正式签署合作协议，对复方蒿甲醚按国际注册标准补充研究，依照发达国家GCP规则多中心临床试验，证实效果优于氯喹、甲氟喹(1985年美国批准上市)、卤泛群(1988年上市)等国际标准药物，并于1999年在瑞士上市，在79个国家和地区完成注册，并获欧美日等49个国家和地区发明专利。2002年，该药被列入WHO基本药物核心目录，被推荐为疟疾抗药性流行地区一线用药。
, 百拇医药
点评：抗疟药研究是一项全国性的“大会战”，其起点高，学科全，各学科协调性强，会战覆盖了合成药和天然药。此后，通过与国际大公司的合作，借助诺华公司强大的市场开拓力，采用公共部门、贫困地区和发达地区私人市场三种销售价格，诺华公司推出复方蒿甲醚产品。2004年，其公共部门复方蒿甲醚用药超过400万患者，WHO对复方蒿甲醚的采购量连年增加，2004年为2亿美元，2005年为4亿美元。合作各方也产生了双赢结果，不但解决了科研补偿费、合作研究费、专利使用费，而且也增加了原料出口、提高了生产技术、扩大了青蒿种植基地面积。
石杉碱甲
老年性痴呆是一种常见病，国际上发病人数达2000万以上。对于老年性痴呆防治药物的研发是国际制药界的重要领域。军事医学科学院毒物药物研究所、中国科学院上海药物研究所、浙江卫生研究院在1980年代，通过对千层塔和华南马尾杉等中草药的分离筛选和系统研发，开发出新药石杉碱甲片(哈伯因)，并在1994年获准上市。该药与国际上先后上市的抗老年性痴呆症新药他克林(1993年美国上市)、多奈哌齐(1997年美国上市)、利斯的明(1997年瑞士上市)相比，作用靶点同是乙酰胆碱酯酶，但其在酶上的分子作用位点各不相同，药理毒理和药学特性也各有长短。石杉碱甲疗效优良，作用时间较长、毒性较低，国内市场认可度居同类药物前三位，年销售额近1亿元人民币。虽然它曾受到国际药物专家的关注，但由于早在1986年公开发表了化学结构研究论文未能获得国际专利权，国际制药巨头因无法获得市场高额回报而失去合作开发兴趣，该药失去走向国际市场的一次机会。中国科学院上海药物研究所采用天然药物化学、计算机辅助设计等一系列新技术，研发出的新化合物希普林显示了比石杉碱甲更好的活性，并取得了化合物专利。已在国内和欧盟完成了II期临床试验，重新获得了参与抗老年性痴呆症新药国际竞争的条件。
, 百拇医药
点评：知识产权的保护在新药研发过程中的重要性不言而喻。中国科学院上海药物研究所的二次开发，为这个创新药物带来了新的机会。
抗肝炎药物
1960年代国内临床实践发现五味子等中药具有显著的降酶保肝作用。国内对天然药物的化学研究具有很高的技术水平。中国医学科学院药物研究所系统分离了北五味子的植物化学成分，获得7种药理活性单体，属于木质素结构类型，在随后的五味子丙素化学全合成和药效研究中，发现了中间体化合物联苯双酯具有更强的药理活性，且制造成本低，用于降酶保肝治疗乙肝，从而成为临床上常用的药物，并出口多个国家和地区，取得了良好的社会和经济效益。在前期研究的基础上，研究人员又进一步研究出抗肝炎新药双环醇，新研制成功的双环醇不仅有显著的保护肝脏功能，毒副作用明显降低，而且有自主知识产权，目前已经出口到多个国家。
点评：总体上国内在病毒生物学、药效模型和化学结构类型方面，创新药物研发没有及时跟上国际抗病毒药物发展步伐。由于抗病毒活性低，中华医学会慢性乙型肝炎防治指南将联苯双酯、双环醇列入抗炎保肝辅助治疗药物范围。基于化学药和中草药抗病毒活性结构，发展疗效确切、低毒安全或低成本的创新药物治疗乙肝仍然是当务之急。
, http://www.100md.com
二氢埃托啡
为了满足高效镇痛需求，1987年，军事医学科学院毒物药物研究所按一类新药技术要求完成了二氢埃托啡的国内注册。后来，该药列入精神药品一类管理以方便患者，但由于药品性质和市场管理原因出现药物滥用局面。为了摸清药品成瘾性质，研究人员又进行了多种体内外标准试验并经国外著名实验室研究证实，发现该药躯体依赖性比吗啡小，精神依赖性比吗啡大，纠正了初始认为该药依赖性、成瘾危险性低于吗啡的试验结论。国际麻醉品管理局专家委员会审查了全部试验方法和结果资料，正式发函同意将二氢埃托啡列为麻醉性镇痛药第4表的品种管理控制使用。
点评：这一过程的启示是，同一化学结构类型药物往往具有性质相似的药理毒理作用，可能是作用强度有所差别，对特种药品尤其需要注意生物学评价方法的精确可靠和试验结果的科学分析，而且麻醉性镇痛药品的药政和市场严格管理显得特别重要。, http://www.100md.com