飞跃生命的彩虹——厄洛替尼(特罗凯)中国上市1周年学术交流特别报道
编者按 2008年3月1日,“飞跃生命的彩虹——特罗凯中国上市1周年庆典”在上海佘山世茂艾美国际会议中心隆重举行。来自世界各地的400余位肺癌专家莅临了本次庆典。与会专家就厄洛替尼(特罗凯)中国上市1周年以来在肺癌领域取得的骄人成果进行了回顾总结。此外,专家还介绍了特罗凯中国临床使用经验并分析报告了具体病例。现将会议内容报道如下。
靶向治疗是国际非小细胞肺癌治疗的里程碑
上海同济大学肿瘤中心主任 上海市肺科医院肿瘤科主任 周彩存 教授
目前已上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有特罗凯和吉非替尼,其中特罗凯已在全球80个国家获得批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的二、三线治疗。在中国, EGFR-TKI 越来越多地被用于临床,以下就其疗效、与标准二线化疗的比较以及优势治疗患者等问题综述如下。
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1. EGFR-TKI用于晚期NSCLC的疗效如何?
BR.21研究是特罗凯治疗Ⅲ~Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期安慰剂对照试验(n=731),其中治疗组采用特罗凯150 mg/d(n=488)治疗。研究主要终点为总生存时间(OS),次要终点为无进展生存时间(PFS)、有效率(RR)、有效维持时间、安全性及生活质量(QoL)。结果显示,特罗凯组总RR为9%,疾病稳定率为35%,疾病控制率为44%,有效维持时间为7.9个月,而对照组分别为1%、27%、28%和3.7个月。特罗凯组的中位PFS为9.7周,较对照组延长了21%(对照组为8.0周)。特罗凯组6个月无进展生存率为25%,较安慰剂组增加了15%(安慰剂组为10%)。对于主要终点,特罗凯组患者的OS为6.7个月,对照组为4.7个月,P=0.001,治疗组患者的中位生存时间增加42.5%,死亡风险降低27%,1年生存率增加45%(图1)。(N Engl J Med 2005, 353: 123)
同样的生存获益在TRUST研究中也得到了验证。TRUST是一项Ⅳ期、开放、非随机分组的多中心临床研究,旨在观察特罗凯治疗不宜放化疗或既往放化疗失败且不宜进入其他特罗凯相关研究的ⅢB或Ⅳ期 NSCLC患者的疗效。入组患者口服特罗凯150 mg/d直至出现病情进展或不能耐受的不良反应(AE)。在发生治疗相关AE时,允许暂停用药或减量(50 mg为一梯度)[J Thoracic Oncol 2007,2(Suppl 4):S342 Abs. B3-06 ; N Engl J Med 2005, 353: 123]。结果显示,特罗凯治疗的完全有效率<1%,部分有效率为11%,疾病稳定率为56%,疾病控制率为68%,中位PFS为 13周,中位OS为6.5个月(图2)。TRUST研究全球数据再次验证了BR.21研究结果: 特罗凯可以控制肿瘤进展,延长晚期NSCLC患者的OS。
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ISEL是一项旨在探讨吉非替尼治疗局部进展或转移性NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究。研究结果显示,吉非替尼的疾病控制率为40%(安慰剂组为32%),中位生存时间为5.6个月(对照组为5.1个月)。此外,在腺癌患者中亦未能证明吉非替尼具有生存益处,治疗组和对照组患者的中位生存时间分别为6.3和5.4个月。因此,ISEL研究未能证明吉非替尼治疗在总人群中具有生存益处。
导致特罗凯与吉非替尼疗效差异的主要原因是:特罗凯较吉非替尼具有更好的药代动力学和药效学特征。特罗凯的半效抑制剂量(IC50)为0.002 μM,较吉非替尼(IC50为0.02 μM)低几个数量级,显示了其更强的活性。特罗凯以最大耐受剂量150 mg作为临床的使用剂量,而临床推荐的吉非替尼250 mg仅为其最佳生物剂量,要达到同特罗凯相同的血浆药物浓度,需要服用推荐剂量的3倍以上,而且吉非替尼常规暴露量也不足以抑制野生型EGFR。
2. 在NSCLC二线治疗中,EGFR-TKI是否达到与化疗相当的疗效?
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在NSCLC二线治疗中,目前常用的化疗药有培美曲塞及多西他赛。临床研究结果表明,两种药物的OS相当,多西他赛组(n=276)为7.9个月,1年生存率为29.7%,而培美曲塞组(n=265)分别为8.3个月和29.7%(J Clin Oncol 2004, 22: 1589)。BR.21 研究中尽管有超过50%的三线治疗患者,但总体上特罗凯依然达到了与二线化疗相近的疗效,有效率为8.9%,中位有效时间为7.9个月,1年有效率为31%,中位生存时间为6.7个月(表1)。而亚组分析显示,特罗凯二线用于PS 0~1分的患者,中位OS更长达9.46个月。吉非替尼与化疗对照用于二线治疗NSCLC的两项试验(V15-32、INTEREST)并未显示一致结果。
3. EGFR-TKI使哪些晚期NSCLC患者生存获益更大?
BR.21研究结果显示,与安慰剂相比,无论患者种族、性别、吸烟状况、肿瘤组织学类型,患者均能从特罗凯二、三线治疗中获得生存益处。然而结合BR.21研究亚组分析以及TRUST 试验亚洲中期数据报告的结果显示,亚洲患者生存获益更多。TRUST研究中亚洲患者的疾病控制率达到77%,中国台湾患者的中位PFS达到5.52个月。
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与传统化疗评价标准不同的是,在特罗凯治疗中获得疾病稳定的患者依然显示出生存益处。BR.21研究中疾病稳定或进展的367例患者中位OS也达到了8.25个月,与安慰剂组(n=204,6.8个月)有显著差异(P=0.037)。另一个与特罗凯生存获益相关的临床指示是皮疹。BR.21和TRUST研究显示, 超过2/3接受特罗凯治疗的患者出现了各种程度的皮疹,而在BR.21研究中出现2度以上皮疹患者的中位OS达到11.1个月,而1度和0度皮疹患者的中位OS分别为7.1个月和3.3个月(图3)。皮疹与生存的相关性同样在TRUST 研究中得到了证明,无皮疹或是1度皮疹患者的PFS为18周,而2度以上皮疹患者的中位PFS达到了36周。虽然无皮疹患者也显示出生存获益,但显然出现皮疹的患者将从特罗凯治疗中获得更多生存益处。
4. 分子标志物是否能预测EGFR-TKI疗效?
(1) 可预测EGFR-TKI最大治疗获益的特定分子标志物是否存在?要回答这一问题,首先要了解不同临床特点或分子标志物对预后影响、与EGFR-TK突变有何关联性以及临床特点和分子标志物之间有何联系等。最新的EGFR突变情况与生存期分析数据显示,在204 例样本中发现17%的突变(ASCO 2007 abs 7571)。BR.21研究中分子水平分析结果显示,特罗凯组中位OS为6.7个月,其中EGFR外显子19缺失突变或外显子21位点突变组和EGFR野生型组的中位OS分别为10.9和7.9个月。而安慰剂组患者的中位OS为4.7个月。其中EGFR外显子19缺失突变或外显子21点突变(n=15)组和EGFR野生型(n=55)组的中位OS分别为8.3和3.3个月(图4)。但目前尚无可靠的临床疗效预测因子,HER1/EGFR 分子标志物情况不能预测特罗凯生存期益处(表2)。
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(2) 哪些患者不能从治疗中获益?亚组分析结果显示,特罗凯对不同亚组的患者均有良好疗效,这种疗效与性别、组织学类型、PS评分、既往使用化疗药种类以及既往治疗有效率无关。对有突变、IHC+以及基因拷贝数高的患者,特罗凯治疗有效率更高(仅高基因拷贝数患者有统计学意义)。特罗凯的生存期获益在IHC+(无统计学意义)及基因拷贝数高的患者中更大。但基因突变患者并未较野生型患者获益更多。目前在选择患者时突变分析不是必须的,某些特定分子标志物的预测价值需要在前瞻性研究中获得证实后才能使用。皮疹发生率与剂量、暴露情况及阈值效应相关。此外,在治疗后不吸烟患者的特罗凯血药浓度较高,而且P450诱导程度更低,但皮疹发生率高,而皮疹与生存获益相关。
截至目前,还没有明确可预测生存期的实验室标志物;皮疹可能预测特罗凯疗效;新型治疗方案的联合应用显示了一定的疗效。
正如Frances Shepherd 教授在2007年世界肺癌大会(WCLC) 上所说:“EGFR-TKI 是NSCLC 患者二线治疗的合理选择”。 EGFR-TKI疗效与化疗相当,无严重的血液学不良反应,而且患者口服用药更方便,因此可提高患者的依从性,适合患者长期治疗。在NSCLC二线治疗中可以考虑增加EGFR-TKI的使用。目前正在进行的拓展研究计划将为许多问题提供答案,并进一步奠定特罗凯在NSCLC治疗中的地位。
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表1 特罗凯二线治疗与化疗疗效相近
结果
特罗凯(150 mg/d)
多西他赛(75 mg/m2)
培美曲塞(500 mg/m2)
有效率
8.9%
7.1%~8.8%
7.1%~9.1%
中位有效时间
7.9个月
5.3~9.1个月
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4.6个月
1年有效率
31%
30%~37%
30%
中位生存时间
6.7个月
5.7~7.9个月
6.7~8.3个月
三线治疗患者≥50%
三线治疗患者≥0%~26%
三线治疗患者≥0%
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表2 HER1/EGFR分子标志物情况不能预测特罗凯生存益处
N
HR
CI
P※
P+
突变情况
突变#
34
0.55
0.25~1.19
0.12
0.47
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野生型及其他
170
0.74
0.52~1.05
0.09
蛋白表达情况(IHC)
IHC+
184
0.68
0.49~0.95
0.02
0.25
IHC-
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141
0.93
0.63~1.36
0.70
基因拷贝数(FISH)
高
61
0.43
0.23~0.78
0.004
0.12
低
98
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0.80
0.49~1.29
0.35
P※ 值为亚组与安慰剂相比;P+为相互比较
# 外显子19缺失或L858R突变
图1 BR.21研究结果
图2 TRUST研究再次印证了BR.21研究结果
图3 BR.21研究表明皮疹是一种生存获益信号
图4 最新EGFR 突变情况与生存期分析
图5 TRUST亚洲研究亚组中期分析结果
图6 TRUST研究中国中期分析报告
图7 患者生存状况, http://www.100md.com
靶向治疗是国际非小细胞肺癌治疗的里程碑
上海同济大学肿瘤中心主任 上海市肺科医院肿瘤科主任 周彩存 教授
目前已上市的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有特罗凯和吉非替尼,其中特罗凯已在全球80个国家获得批准用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的二、三线治疗。在中国, EGFR-TKI 越来越多地被用于临床,以下就其疗效、与标准二线化疗的比较以及优势治疗患者等问题综述如下。
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1. EGFR-TKI用于晚期NSCLC的疗效如何?
BR.21研究是特罗凯治疗Ⅲ~Ⅳ期NSCLC的Ⅲ期安慰剂对照试验(n=731),其中治疗组采用特罗凯150 mg/d(n=488)治疗。研究主要终点为总生存时间(OS),次要终点为无进展生存时间(PFS)、有效率(RR)、有效维持时间、安全性及生活质量(QoL)。结果显示,特罗凯组总RR为9%,疾病稳定率为35%,疾病控制率为44%,有效维持时间为7.9个月,而对照组分别为1%、27%、28%和3.7个月。特罗凯组的中位PFS为9.7周,较对照组延长了21%(对照组为8.0周)。特罗凯组6个月无进展生存率为25%,较安慰剂组增加了15%(安慰剂组为10%)。对于主要终点,特罗凯组患者的OS为6.7个月,对照组为4.7个月,P=0.001,治疗组患者的中位生存时间增加42.5%,死亡风险降低27%,1年生存率增加45%(图1)。(N Engl J Med 2005, 353: 123)
同样的生存获益在TRUST研究中也得到了验证。TRUST是一项Ⅳ期、开放、非随机分组的多中心临床研究,旨在观察特罗凯治疗不宜放化疗或既往放化疗失败且不宜进入其他特罗凯相关研究的ⅢB或Ⅳ期 NSCLC患者的疗效。入组患者口服特罗凯150 mg/d直至出现病情进展或不能耐受的不良反应(AE)。在发生治疗相关AE时,允许暂停用药或减量(50 mg为一梯度)[J Thoracic Oncol 2007,2(Suppl 4):S342 Abs. B3-06 ; N Engl J Med 2005, 353: 123]。结果显示,特罗凯治疗的完全有效率<1%,部分有效率为11%,疾病稳定率为56%,疾病控制率为68%,中位PFS为 13周,中位OS为6.5个月(图2)。TRUST研究全球数据再次验证了BR.21研究结果: 特罗凯可以控制肿瘤进展,延长晚期NSCLC患者的OS。
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ISEL是一项旨在探讨吉非替尼治疗局部进展或转移性NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究。研究结果显示,吉非替尼的疾病控制率为40%(安慰剂组为32%),中位生存时间为5.6个月(对照组为5.1个月)。此外,在腺癌患者中亦未能证明吉非替尼具有生存益处,治疗组和对照组患者的中位生存时间分别为6.3和5.4个月。因此,ISEL研究未能证明吉非替尼治疗在总人群中具有生存益处。
导致特罗凯与吉非替尼疗效差异的主要原因是:特罗凯较吉非替尼具有更好的药代动力学和药效学特征。特罗凯的半效抑制剂量(IC50)为0.002 μM,较吉非替尼(IC50为0.02 μM)低几个数量级,显示了其更强的活性。特罗凯以最大耐受剂量150 mg作为临床的使用剂量,而临床推荐的吉非替尼250 mg仅为其最佳生物剂量,要达到同特罗凯相同的血浆药物浓度,需要服用推荐剂量的3倍以上,而且吉非替尼常规暴露量也不足以抑制野生型EGFR。
2. 在NSCLC二线治疗中,EGFR-TKI是否达到与化疗相当的疗效?
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在NSCLC二线治疗中,目前常用的化疗药有培美曲塞及多西他赛。临床研究结果表明,两种药物的OS相当,多西他赛组(n=276)为7.9个月,1年生存率为29.7%,而培美曲塞组(n=265)分别为8.3个月和29.7%(J Clin Oncol 2004, 22: 1589)。BR.21 研究中尽管有超过50%的三线治疗患者,但总体上特罗凯依然达到了与二线化疗相近的疗效,有效率为8.9%,中位有效时间为7.9个月,1年有效率为31%,中位生存时间为6.7个月(表1)。而亚组分析显示,特罗凯二线用于PS 0~1分的患者,中位OS更长达9.46个月。吉非替尼与化疗对照用于二线治疗NSCLC的两项试验(V15-32、INTEREST)并未显示一致结果。
3. EGFR-TKI使哪些晚期NSCLC患者生存获益更大?
BR.21研究结果显示,与安慰剂相比,无论患者种族、性别、吸烟状况、肿瘤组织学类型,患者均能从特罗凯二、三线治疗中获得生存益处。然而结合BR.21研究亚组分析以及TRUST 试验亚洲中期数据报告的结果显示,亚洲患者生存获益更多。TRUST研究中亚洲患者的疾病控制率达到77%,中国台湾患者的中位PFS达到5.52个月。
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与传统化疗评价标准不同的是,在特罗凯治疗中获得疾病稳定的患者依然显示出生存益处。BR.21研究中疾病稳定或进展的367例患者中位OS也达到了8.25个月,与安慰剂组(n=204,6.8个月)有显著差异(P=0.037)。另一个与特罗凯生存获益相关的临床指示是皮疹。BR.21和TRUST研究显示, 超过2/3接受特罗凯治疗的患者出现了各种程度的皮疹,而在BR.21研究中出现2度以上皮疹患者的中位OS达到11.1个月,而1度和0度皮疹患者的中位OS分别为7.1个月和3.3个月(图3)。皮疹与生存的相关性同样在TRUST 研究中得到了证明,无皮疹或是1度皮疹患者的PFS为18周,而2度以上皮疹患者的中位PFS达到了36周。虽然无皮疹患者也显示出生存获益,但显然出现皮疹的患者将从特罗凯治疗中获得更多生存益处。
4. 分子标志物是否能预测EGFR-TKI疗效?
(1) 可预测EGFR-TKI最大治疗获益的特定分子标志物是否存在?要回答这一问题,首先要了解不同临床特点或分子标志物对预后影响、与EGFR-TK突变有何关联性以及临床特点和分子标志物之间有何联系等。最新的EGFR突变情况与生存期分析数据显示,在204 例样本中发现17%的突变(ASCO 2007 abs 7571)。BR.21研究中分子水平分析结果显示,特罗凯组中位OS为6.7个月,其中EGFR外显子19缺失突变或外显子21位点突变组和EGFR野生型组的中位OS分别为10.9和7.9个月。而安慰剂组患者的中位OS为4.7个月。其中EGFR外显子19缺失突变或外显子21点突变(n=15)组和EGFR野生型(n=55)组的中位OS分别为8.3和3.3个月(图4)。但目前尚无可靠的临床疗效预测因子,HER1/EGFR 分子标志物情况不能预测特罗凯生存期益处(表2)。
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(2) 哪些患者不能从治疗中获益?亚组分析结果显示,特罗凯对不同亚组的患者均有良好疗效,这种疗效与性别、组织学类型、PS评分、既往使用化疗药种类以及既往治疗有效率无关。对有突变、IHC+以及基因拷贝数高的患者,特罗凯治疗有效率更高(仅高基因拷贝数患者有统计学意义)。特罗凯的生存期获益在IHC+(无统计学意义)及基因拷贝数高的患者中更大。但基因突变患者并未较野生型患者获益更多。目前在选择患者时突变分析不是必须的,某些特定分子标志物的预测价值需要在前瞻性研究中获得证实后才能使用。皮疹发生率与剂量、暴露情况及阈值效应相关。此外,在治疗后不吸烟患者的特罗凯血药浓度较高,而且P450诱导程度更低,但皮疹发生率高,而皮疹与生存获益相关。
截至目前,还没有明确可预测生存期的实验室标志物;皮疹可能预测特罗凯疗效;新型治疗方案的联合应用显示了一定的疗效。
正如Frances Shepherd 教授在2007年世界肺癌大会(WCLC) 上所说:“EGFR-TKI 是NSCLC 患者二线治疗的合理选择”。 EGFR-TKI疗效与化疗相当,无严重的血液学不良反应,而且患者口服用药更方便,因此可提高患者的依从性,适合患者长期治疗。在NSCLC二线治疗中可以考虑增加EGFR-TKI的使用。目前正在进行的拓展研究计划将为许多问题提供答案,并进一步奠定特罗凯在NSCLC治疗中的地位。
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表1 特罗凯二线治疗与化疗疗效相近
结果
特罗凯(150 mg/d)
多西他赛(75 mg/m2)
培美曲塞(500 mg/m2)
有效率
8.9%
7.1%~8.8%
7.1%~9.1%
中位有效时间
7.9个月
5.3~9.1个月
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4.6个月
1年有效率
31%
30%~37%
30%
中位生存时间
6.7个月
5.7~7.9个月
6.7~8.3个月
三线治疗患者≥50%
三线治疗患者≥0%~26%
三线治疗患者≥0%
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表2 HER1/EGFR分子标志物情况不能预测特罗凯生存益处
N
HR
CI
P※
P+
突变情况
突变#
34
0.55
0.25~1.19
0.12
0.47
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野生型及其他
170
0.74
0.52~1.05
0.09
蛋白表达情况(IHC)
IHC+
184
0.68
0.49~0.95
0.02
0.25
IHC-
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141
0.93
0.63~1.36
0.70
基因拷贝数(FISH)
高
61
0.43
0.23~0.78
0.004
0.12
低
98
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0.80
0.49~1.29
0.35
P※ 值为亚组与安慰剂相比;P+为相互比较
# 外显子19缺失或L858R突变
图1 BR.21研究结果
图2 TRUST研究再次印证了BR.21研究结果
图3 BR.21研究表明皮疹是一种生存获益信号
图4 最新EGFR 突变情况与生存期分析
图5 TRUST亚洲研究亚组中期分析结果
图6 TRUST研究中国中期分析报告
图7 患者生存状况, http://www.100md.com