耐药研究助力寻找抗菌药新靶点
近年来，全球耐药菌感染的问题日益受到关注，同时新型抗菌药缺乏的问题也日趋严重。以美国为例，耐药性社区获得性肺炎和医院获得性肺炎近年以惊人的速度增长，这一切需要更多的创新抗感染药物。由此，人们对于细菌耐药机制的研究倾注了极大的希望，期待此领域研究加快步伐，以更有效地预防细菌耐药的出现。近一年来，全球医药研究者对于抗菌耐药研究加快了步伐，取得了系列进展。同时，这些研究也为开发新抗菌药寻找到了潜在的治疗靶标。
靶标之一：
延伸三维复合体
去年，美国俄亥俄州大学的研究人员在《自然》发表两篇文章，主要介绍了一种由RNA聚合酶形成的结构——延伸三维复合体与抗菌药的作用方式。
该研究获得了延伸三维复合体的细节图像。RNA聚合酶负责启动基因表达，功能异常会导致细胞死亡。而RNA聚合酶大部分工作时间处于延伸三维复合体中。研究者认为，这种结构不仅可以为抗菌药设计提供思路，而且许多疾病如遗传性癌症都与此复合体缺陷有关。
, 百拇医药
研究人员早已知道，利链菌素抑制RNA聚合酶的活性，但不清楚控制这种机制的物质到底是啥。通过检测X射线图像，他们发现利链菌素通过将延伸三维复合体锁定在无活性状态，而抑制复合体的正常运转。他们发现一种环状元件，在每次延伸三维复合体向正在生长的RNA链添加一个核苷时都会关闭。为使下一个循环进行，这种环必须重新打开。如果某种物质如抗菌药，将这种环锁定在关闭状态，RNA聚合酶不能正确发挥功能。
他们说，这种环是利链菌素等抗生素的靶标，如果能够设计出预防其运动的新药，就能立刻停止RNA聚合酶的运转，细菌随即死亡。这种可移动的环可能是所有活体生物调节转录的热点，采用药物或通过其它细胞分子水平操作都可实现。
靶标之二：
RNA聚合酶的启动环
美国阿拉巴马大学伯明翰分校一个研究项目的报告认为，细菌中RNA聚合酶的启动环(TL)对DNA转录中链延伸具有重要意义，这有助于增强抗菌药物的效力并可能帮助解决抗菌药物的耐药问题。
, 百拇医药
研究者在极端嗜热菌DNA转录过程中，采用细菌RNA聚合酶抑制剂利链菌素来抑制核苷酸底物进入活动位点，观察RNA聚合酶的变化情况。在未加利链菌素的情况下，底物通过TL再折叠进入双α螺旋结构而结合到活性位点；在加利链菌素的情况下，TL不发生再折叠，处于无活性的稳定状态，DNA转录因而中止。
该结果提示，TL的再折叠对于细菌RNA聚合酶的活性和DNA转录中链的延伸具有重要的催化作用。将该聚合酶冻结在不发生再折叠的无活性状态应该可以阻止细菌复制，从而成为新药物的设计方向。
研究者还发现了人和细菌RNA聚合酶的更多差异，意味着未来抗菌药将只杀死细菌，而不伤害健康的人类细胞。这不仅提供了新的药物探索方向，还可用来改进已有的药物。例如,某些抗菌药本身杀菌效力很强，但却难以穿透细胞膜，所以缺乏临床疗效。对于细菌RNA聚合酶的详细观察，为生产出能够有效进入细胞、与RNA聚合酶结合并杀死细菌而不抑制人类细胞生长的药物提供了基础。
, http://www.100md.com
靶标之三：
多肽抗性因子
今年2月，美国俄亥俄州大学的微生物学家的一项发现，加深了人们对细菌如何利用蛋白MprFs(多肽抗性因子)来对药物产生抵抗性的了解。
MprFs1和MprFs2是MprFs蛋白的两种状态，它们在细菌改变膜电荷机制中发挥着重要作用，而这种机制可以帮助细菌对某个特定药物产生抗药性和适应新环境。也就是说，细菌改变膜电荷就如同穿上了一件高级防护衣，因为很多抗菌药物是利用自身的正电荷来吸引带着负电荷的细菌，从而渗透入其内部。MprFs蛋白就是利用一种tRNA分子来转移氨基酸到膜部位，从而改变它的电荷量。
研究人员因此认为，理论上讲，MprFs蛋白可以是一种很好的抗菌药物靶标，而且针对它的药物在某种程度上可以抑制细菌抗药性的产生。
(王文 编译), 百拇医药
靶标之一：
延伸三维复合体
去年，美国俄亥俄州大学的研究人员在《自然》发表两篇文章，主要介绍了一种由RNA聚合酶形成的结构——延伸三维复合体与抗菌药的作用方式。
该研究获得了延伸三维复合体的细节图像。RNA聚合酶负责启动基因表达，功能异常会导致细胞死亡。而RNA聚合酶大部分工作时间处于延伸三维复合体中。研究者认为，这种结构不仅可以为抗菌药设计提供思路，而且许多疾病如遗传性癌症都与此复合体缺陷有关。
, 百拇医药
研究人员早已知道，利链菌素抑制RNA聚合酶的活性，但不清楚控制这种机制的物质到底是啥。通过检测X射线图像，他们发现利链菌素通过将延伸三维复合体锁定在无活性状态，而抑制复合体的正常运转。他们发现一种环状元件，在每次延伸三维复合体向正在生长的RNA链添加一个核苷时都会关闭。为使下一个循环进行，这种环必须重新打开。如果某种物质如抗菌药，将这种环锁定在关闭状态，RNA聚合酶不能正确发挥功能。
他们说，这种环是利链菌素等抗生素的靶标，如果能够设计出预防其运动的新药，就能立刻停止RNA聚合酶的运转，细菌随即死亡。这种可移动的环可能是所有活体生物调节转录的热点，采用药物或通过其它细胞分子水平操作都可实现。
靶标之二：
RNA聚合酶的启动环
美国阿拉巴马大学伯明翰分校一个研究项目的报告认为，细菌中RNA聚合酶的启动环(TL)对DNA转录中链延伸具有重要意义，这有助于增强抗菌药物的效力并可能帮助解决抗菌药物的耐药问题。
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研究者在极端嗜热菌DNA转录过程中，采用细菌RNA聚合酶抑制剂利链菌素来抑制核苷酸底物进入活动位点，观察RNA聚合酶的变化情况。在未加利链菌素的情况下，底物通过TL再折叠进入双α螺旋结构而结合到活性位点；在加利链菌素的情况下，TL不发生再折叠，处于无活性的稳定状态，DNA转录因而中止。
该结果提示，TL的再折叠对于细菌RNA聚合酶的活性和DNA转录中链的延伸具有重要的催化作用。将该聚合酶冻结在不发生再折叠的无活性状态应该可以阻止细菌复制，从而成为新药物的设计方向。
研究者还发现了人和细菌RNA聚合酶的更多差异，意味着未来抗菌药将只杀死细菌，而不伤害健康的人类细胞。这不仅提供了新的药物探索方向，还可用来改进已有的药物。例如,某些抗菌药本身杀菌效力很强，但却难以穿透细胞膜，所以缺乏临床疗效。对于细菌RNA聚合酶的详细观察，为生产出能够有效进入细胞、与RNA聚合酶结合并杀死细菌而不抑制人类细胞生长的药物提供了基础。
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靶标之三：
多肽抗性因子
今年2月，美国俄亥俄州大学的微生物学家的一项发现，加深了人们对细菌如何利用蛋白MprFs(多肽抗性因子)来对药物产生抵抗性的了解。
MprFs1和MprFs2是MprFs蛋白的两种状态，它们在细菌改变膜电荷机制中发挥着重要作用，而这种机制可以帮助细菌对某个特定药物产生抗药性和适应新环境。也就是说，细菌改变膜电荷就如同穿上了一件高级防护衣，因为很多抗菌药物是利用自身的正电荷来吸引带着负电荷的细菌，从而渗透入其内部。MprFs蛋白就是利用一种tRNA分子来转移氨基酸到膜部位，从而改变它的电荷量。
研究人员因此认为，理论上讲，MprFs蛋白可以是一种很好的抗菌药物靶标，而且针对它的药物在某种程度上可以抑制细菌抗药性的产生。
(王文 编译), 百拇医药