重视EGFRI相关皮肤不良反应 《EGFRI相关皮肤不良反应中国临床治疗指导原则》
表皮生长因子受体抑制剂(EGFRI)的临床应用普遍伴有不同程度的皮肤不良反应。这既可能是治疗获益的信号,也可能干扰正常治疗。基于目前循证医学证据有限,我们的治疗策略遵循:
· 多学科(肿瘤内科、肿瘤外科、肿瘤放射科、中医科和皮肤科等)专家参与;
· 通过复习公开发表的文献起草;
· 根据文献或资料的可信等级确定本共识;
· 对现有资料不足但临床意义较大的问题参考专家经验。
EGFRI包括小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体。厄洛替尼和吉非替尼是小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂,通过阻断细胞内受体的ATP结合位点,阻止下游信号的传递而对肿瘤产生抑制作用。目前,厄洛替尼和吉非替尼已被国家食品药品监督管理局(SFDA)批准用于含铂方案治疗失败的非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗,而厄洛替尼联合吉西他滨则是晚期胰腺癌的标准一线治疗方案。
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EGFR单克隆抗体主要通过阻断受体的胞外部分来阻止依赖配体的活化及下游信号的传递,目前主要有西妥昔单抗和帕尼单抗。西妥昔单抗是一种嵌合体IgG1型单克隆抗体,已被中国SFDA批准与伊立替康联合治疗耐药的转移性结直肠癌(CRC)。此外,西妥昔单抗在欧盟及美国已被批准与放疗联合治疗局部晚期头颈部鳞癌(HNSCC)。帕尼单抗则是一种人源性IgG2型单克隆抗体,在美国已被批准用于治疗含氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗失败的转移性CRC,但目前在中国尚未上市(表1)。
EGFRI可改善晚期NSCLC、胰腺癌和CRC患者的生活质量及总生存已成为不争的事实。这些药物多无传统细胞毒药物的骨髓抑制、心脏毒性和神经毒性等不良反应,主要副作用为皮肤不良反应(发生率大于50%),多为轻至中度,严重者约占10%。通过对症治疗即可妥善处理,多无须改变EGFRI的治疗。
本共识包括EGFRI相关皮肤不良反应的临床表现及发生率、病因及发病机制、疗效与皮疹严重程度的相关性、分级、有效处理、预防及对患者的教育6个部分。
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1. 临床表现及发生率
单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂有相似的皮肤不良反应谱,常见表现包括干燥病(皮肤干燥)、脱屑、瘙痒、指甲/甲周改变(通常为甲沟炎)、毛发生长异常(通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛)以及毛细血管扩张(通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着),而丘疹脓疱型病变(即粉刺或痤疮样皮疹)是最常见的皮肤不良反应,发生率为60%~80%。其他不良反应约占10%(不超过40%)。
几组关于西妥昔单抗、厄洛替尼和吉非替尼治疗CRC、HNSCC、NSCLC和胰腺癌的Ⅲ期临床研究显示,不同肿瘤接受同样的药物治疗,其皮肤不良反应出现几率亦不尽相同。在多数病例中,皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部和躯干上部,中位出现时间为1~2周,常在第3~4周达到顶峰。皮疹的发展通常经历以下阶段,即感觉障碍伴皮肤红斑和水肿(第0~1周)、丘疹脓疱性皮疹(第1~3周)、结痂(第3~5周)及红斑毛细血管扩张症(第5~8周)。皮肤干燥、瘙痒则常出现于躯干和下肢。
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证据级别:Ⅱ级
推荐级别:专家共识
2. 病因及发病机制
EGFRI相关皮肤不良反应的病因及发生机制目前尚未完全明确,但通常认为其对滤泡和滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键原因。EGFR在上皮细胞的增殖分化等方面起着重要作用,即刺激表皮细胞生长和抑制其分化、保护细胞抵抗紫外线相关损伤以及抑制炎症并加速创面愈合。
免疫组化研究发现,在正常皮肤组织中,磷酸化EGFR在基底层及基底上层高表达,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)在基底层高表达。EGFRI可抑制基底角质化细胞的EGFR磷酸化,并减少MAPK的表达,从而导致角质化细胞的生长抑制、提前分化和异常迁移。体外研究显示,以上改变可同时伴有炎症细胞化学诱导物的释放,从而诱导白细胞积聚,进而释放蛋白酶类物质导致角质化细胞凋亡。大量凋亡细胞于真皮层下蓄积,进一步导致皮肤损伤。目前认为这是触痛、甲周炎和丘疹脓疱等症状的主要原因。
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证据级别:Ⅲ级
推荐级别:专家共识
证据1:Lacouture等探讨了EGFRI相关皮肤不良反应发生的可能机制;
证据2:Woodworth等研究发现EGFRI可增加调节炎症、凋亡、黏附相关基因的表达;
证据2:Nanney等则应用免疫组化技术分析了EGFR在正常皮肤中的分布。
(未完待续)
图 EGFRI相关皮肤不良反应
表1 目前获得中国SFDA、美国及欧盟批准的EGFRI
药物
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类型
地区
适应症
剂量/给药途径
吉非替尼
TKI
中国
吉非替尼单药用于铂类为基础化疗失败的局部晚期或晚期NSCLC的二、三线治疗;
250 mg/d po
美国
吉非替尼单药用于以铂类为基础的方案以及多西他赛治疗失败的、既往使用吉非替尼有效的局部晚期或转移性NSCLC的持续治疗
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厄洛替尼
TKI
中国、美国及欧盟
厄洛替尼用于治疗既往至少一种方案化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC;厄洛替尼联合吉西他滨用于一线治疗局部晚期、无法手术或转移性胰腺癌
NSCLC:150 mg/d po
胰腺癌:100 mg/d po
西妥昔单抗
mAb
中国
西妥昔单抗联合伊立替康用于治疗对伊立替康为基础的化疗耐药的EGFR阳性的转移性CRC。
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首剂 400 mg/m2 i.v.随后 250 mg/m2每周1次
美国
西妥昔单抗联合用于治疗局部或区域性晚期HNSCC;单药用于治疗既往以铂类为基础的治疗失败后的复发或转移性HNSCC;西妥昔单抗联合伊立替康用于治疗对伊立替康为基础的化疗耐药的EGFR阳性的转移性CRC;单药用于治疗不能耐受以伊立替康为基础的化疗的EGFR阳性转移性CRC。
欧盟
西妥昔单抗联合伊立替康用于治疗含伊立替康的细胞毒药物治疗失败后的EGFR阳性转移性CRC;西妥昔单抗联合放疗用于治疗晚期HNSCC。
帕尼单抗
mAb
美国
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帕尼单抗用于治疗在含氟尿嘧啶类、奥沙利铂以及伊立替康方案化疗时或化疗后疾病进展的EGFR阳性转移性CRC。
6 mg/kg i.v.每14天1次
表2 证据可信等级
水平
证据类型
Ⅰ
对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究
Ⅱ
至少一个严格设计临床研究、多个随机对照研究
Ⅲ
设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究
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Ⅳ
历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等
Ⅴ
病例报告
表3 推荐级别
等级
推荐级别
A
Ⅰ类证据、多个一致性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据
B
Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据且结果多一致
C
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Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类证据但结果相矛盾
D
较少或缺乏系统的经验
3. EGFRI疗效与皮疹严重程度的相关性
多组临床研究已经证实,皮疹的出现及其程度可能是表皮生长因子受体抑制剂(EGFRI)临床获益的标志,尤其在厄洛替尼的治疗中该相关性得到了广泛研究。
一组厄洛替尼治疗57例晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅱ期临床研究显示,0度皮疹患者的中位生存期为1.5个月,1度和2~3度皮疹患者则分别为8.5个月和19.6个月(P<0.05)。
随后的两项Ⅲ期临床试验即BR.21试验(厄洛替尼治疗含铂方案失败的晚期NSCLC)和PA.3试验(厄洛替尼联合吉西他滨一线治疗胰腺癌),进一步证实皮疹与总生存期(OS)的强相关性。在BR.21试验中,与无皮疹者相比,发生1度及2度以上皮疹者的OS明显延长(P<0.001,P<0.001)。而在PA.3试验中,中至重度皮疹与OS和无进展生存期(PFS)显著相关(P<0.001),被认为是重要的预后因素。
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中国台湾地区对TRUST试验的中期总结亦显示,无皮疹及1度皮疹者的中位PFS为18.0周,2度以上皮疹者为36.0周(P<0.0001)。
在比较西妥昔单抗联合伊立替康与西妥昔单抗单药治疗转移性结直肠癌(CRC)的关键性随机Ⅱ期试验中,西妥昔单抗治疗后出现皮肤反应者的有效率显著高于无皮肤反应者(联合组为25.8%对6.3%,P=0.0005;单药组为13.0%对0)。
一项比较西妥昔单抗联合顺铂治疗转移性或复发头颈部鳞癌(HNSCC)的Ⅲ期随机临床试验亦显示,出现皮肤反应者的生存期长于无皮肤反应者(无显著性差异)。
皮疹与生存期的相关性仍有待更多前瞻性、多中心、大样本研究的证实。但必须注意的是,治疗过程中无皮疹并不意味着EGFRI一定无效。
证据级别:Ⅱ级
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推荐级别:B级
4. 皮肤不良反应的分级
对EGFRI相关皮肤不良反应的准确分级是进行有效治疗干预的基础。美国国立癌症研究所常见毒性事件标准(NCI-CTCAE)是目前临床试验中最常见的不良事件分级方法,其中涉及EGFRI相关皮肤不良反应标准部分参见表2。
专家一致认为,EGFRI相关皮肤损害(丘疹脓疱型病变、皮肤干燥、瘙痒和脱屑)程度应在NCI-CTCAE(3.0版)基础上进行简化,根据皮肤损害范围、有无主观症状、对日常生活的影响以及有无继发感染来确定,使之更好地指导临床分级治疗。
· Ⅰ级(轻度):范围较局限(如丘疹脓疱型病变主要局限于头面部和上躯干部),几乎无主观症状,对日常生活无影响,无继发感染征象。
· Ⅱ级(中度):范围较广泛,主观症状轻,对日常生活有轻微影响,无继发感染征象。
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· Ⅲ级(重度):范围广泛,主观症状严重,对日常生活影响较大,有继发感染的可能。
指甲/甲周改变分级则按照NCI-CTCAE(3.0版)确定。
· Ⅰ级:指甲脱色、褶皱、点蚀。
· Ⅱ级:指甲部分或完全脱落,甲床疼痛。
· Ⅲ级:上述症状影响日常生活,有继发感染,甲沟炎。
证据级别:Ⅱ级
推荐级别:专家共识
5. 皮肤不良反应的预防及对患者的教育
★ 预防措施
· 嘱患者减少日晒时间,注意避光。因小分子酪氨酸激酶抑制剂所致皮疹多属于光敏性,可致暴露于日光部分的皮疹更为严重。
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· 每天保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品,沐浴后涂抹温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。
· 建议使用SPF>18的广谱防晒用品。
· 有趾甲倒刺(逆剥)者,在用药过程中可能出现甲沟炎及局部增生反应,因此其在接受EGFRI治疗期间需改变足部受力习惯,穿宽松、透气性好的鞋。EGFRI治疗前1周即使用热温水泡足(在用药中继续)或食用盐+水+白萝卜片(或花椒)煮沸泡足后涂抹护肤物或硅霜以预防足部皮疹的发生。积极治疗足癣。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
★ 对患者的教育
· 加强与患者的沟通和交流,用药前医护人员即应告之可能发生的皮肤不良反应。
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· 正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系,增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。
· 指导患者采取正确的预防措施。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
6. 皮肤不良反应的有效处理
★ 皮疹、皮肤干燥及瘙痒的处理方法
首先应确定病变程度,然后按照其严重程度逐级处理。
· 轻度毒性:患者可能毋需任何形式的干预,亦可局部使用复方醋酸地塞米松软膏(皮炎平)、氢化可的松软膏(1%或2.5%)或氯林可霉素凝胶(10%)以及红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者,可予薄酚甘油洗剂(每天2次)或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部。不应因轻度毒性而更改EGFRI的剂量。2周后再次评估,若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。
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· 中度毒性:局部使用氢化可的松软膏(2.5%)或红霉素软膏,并口服氯雷他定。对皮肤干燥伴瘙痒者,可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。有自觉症状者应尽早口服米诺环素(美满霉素100 mg Bid)。2周后再行评估,若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。
· 重度皮疹:干预措施基本同中度皮疹,但药物剂量可适当增加。必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙(甲强龙),并可减少EGFRI剂量;若合并感染,则选择合适的抗菌素进行治疗,如头孢呋辛(250 mg Bid)。若2~4周后不良反应仍未充分缓解,则考虑暂停用药或中止治疗。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
★ 甲沟炎的处理方法
对指甲脱色和褶皱等改变,可不做特殊处理。一旦出现甲沟炎,则可应用金银花水泡足或手,莫匹罗星(百多邦)、环丙沙星(达维邦)或夫西地酸(立思汀)外涂。若症状无缓解,给予米诺环素或头孢呋辛口服,严重者可外科拔甲治疗。
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证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
关于EGFRI减量或停药的专家建议
· EGFRI减量或停药须作为Ⅲ度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择,厄洛替尼可减至100 mg/d,吉非替尼250 mg隔天一次,西妥昔单抗则减至总剂量的75%/周。只有皮肤反应持续2~4周无法清除才中断治疗。
· EGFRI停药期间,对皮疹的治疗不能停止。因为皮疹可能持续很长时间。
· 部分患者仅需暂时停药,待皮疹改善后即可继续用药。
证据级别:专家共识
推荐级别:专家共识
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表2 NCL-CTCAE标准(3.0版):EGFRⅠ相关皮肤不良反应的分级
不良事件
1级
2级
3级
4级
5级
皮肤干燥
无症状
有症状但不影响日常生活
影响日常生活
-
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-
指甲改变
脱色、褶皱、点蚀
指甲部分或完全掉落,甲床疼痛
影响日常生活
-
-
瘙痒
轻度或局部
严重或广泛
严重或广泛,影响日常生活
-
-
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脱屑
无伴随症状的斑、丘疹或红斑
有瘙痒其他伴随症状的斑、丘疹或红斑,局部脱屑或其他损害的面积<50%体表面积
严重而广泛的红皮症或斑、丘疹或疱疹;脱屑面积>50%体表面积
广泛表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎
死亡
痤疮/痤疮样皮疹
毋需干预
需干预
伴有疼痛、瘢痕性毁容、溃疡或脱屑
-
死亡
其他皮肤病表现
轻度
中度
重度
危及生命、致残
死亡
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