包材相容性成为关注焦点
头孢类注射剂产品不良反应居高不下
□本报记者 方剑春
破解澄清度难题
寻求妥善解决之道
最近，中国药品生物制品检定所抗生素室主任、研究员胡昌勤正在为解决头孢类抗生素不良反应问题而忙碌。去年初，来自国家药品不良反应检测中心的监测数据显示，抗生素类注射剂的药物不良反应发生率高，而其中头孢曲松钠等头孢类产品在效期内质量检测不合格率比较高。胡昌勤表示，为找到头孢类产品质量检测不合格率居高不下的原因，他已经带领中国药品生物制品检定所抗生素工作室的工作人员潜心研究了近两年，目前，头孢类注射剂不合格的主要指标——澄清度不达标的原因已经基本清楚：普通丁基胶塞与头孢菌素的相容性较差是主因。
破解澄清度难题
, 百拇医药
胡昌勤介绍，根据我国药典标准，国家有关部门在对头孢类注射剂产品进行质量检测中，有一个项目为药液的澄清度的颜色，即药液在有效期内不能出现混浊、变颜色现象。药品一旦出现这些现象，就被视为不合格产品。然而，从头孢类注射剂产品的质量检测情况来看，液体浑浊、变色发生率很高。头孢类注射剂一旦发生浑浊、变色现象，就可能引发药物的不良反应。胡昌勤认为，导致头孢类制剂溶解后浑浊的主要原因是丁基胶塞与药液的相容性不好。
有关资料显示，丁基胶尽管在洁净度、化学稳定性、气密性和生物性能上都优于普通橡胶，但是由于配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，丁基胶塞在对一些分子活性比较强的药物进行封装后，胶塞中的部分溶出物会慢慢释放，被药物吸附，这样就产生了胶塞与药物的相容性问题。药品溶解后溶液的澄清度超标与样品在临床中出现的过敏等毒副反应有关。
上海市食品药品包装材料检测所也曾经专门对头孢类抗生素与国产丁基胶塞的相容性做过试验。结果表明，产品在效期内存储时间加长与澄清度指标超标成正比。这说明，澄清度问题的形成与两方面因素有关：一方面可能是药液质量不稳定，随着效期内存储时间延长而出现澄清度问题；另一方面是胶塞与药液的相容性不好，随着储存时间的延长，发生化学反应而出现澄清度问题。
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胡昌勤表示，国际市场上，丁基胶塞的品种非常多，选择性非常大。国内相关部门尽管为企业更换丁基胶塞给予两年多时间的过渡期，但是胶塞的品种较少，药企可选择余地不大。另外，我国的相容性试验水平也与国外有一定的差距。
从2003年以后，我国输液产业进入迅速扩张期，目前产品已供大于求，市场竞争激烈，企业利润微薄。在这种情况下，药品与胶塞的相容性一直没有得到足够的重视，企业在生存困难的情况下对相容性试验投入非常不足。与此同时，胶塞生产行业目前也呈现产品过剩的状态，低价竞争已经成为争取下游客户的主要手段，胶塞科技研发投入同样不足。
寻求妥善解决之道
“在我们课题组为解决澄清度问题忙于实验的时候，江阴兰陵主动联系了我们，推荐他们的专利产品——覆膜胶塞。实验表明，头孢类产品使用覆膜胶塞后，澄清度指标大为提高，基本上不会出现浑浊、变色现象。其实，国外早就将各种高分子材料用于覆与(涂)技术生产的复(涂)丁基胶塞了，这种胶塞能够很好地解决相容性问题。由于药液与丁基胶塞之间有膜隔离，丁基胶塞中的活性物质无法释放，这种胶塞被称为通用覆膜胶塞。兰陵的覆膜胶塞就是沿着这一思路研发成功的。”胡昌勤说。
, http://www.100md.com
据了解，丁基胶塞覆膜具有众多的优势：覆膜胶塞是在原丁基药用胶塞的基础上，将胶料与膜在高温高压条件下同步热合而成，杜绝了任何化学粘剂对输液制剂的潜在危害；膜材料的独特性使胶塞表面光滑，避免或减轻了一般药用丁基胶塞存在的最大弱点——胶塞表面静电吸附使胶屑及其他微粒难以清洗，并消除了因胶塞表面硅化而引起的挂珠及假性微粒的增加，以及硅油对某些药品造成的不安全隐患。
江阴兰陵瓶塞有限公司董事长华国平一直对历经六年，投入近千万元研发覆膜胶塞的决定无怨无悔。他表示，开发这个产品的初衷非常简单，就是要用科技来解决中国头孢类注射剂、治疗性输液、中药复方制剂澄清度(浊度)在效期内超标的难题，填补国内空白，让老百姓用上安全的药品。兰陵的覆膜材料选用涤纶膜(PET)和特福龙(Teflon)。这些膜具有极低的气体透过性、极强的耐水蒸气透过性、很高的耐化学药品性和耐热老化性，其内在洁净度高、耐臭氧及耐候性好、辐射消毒性稳定，且无毒、无味、无污染。
另据了解，近年来治疗性输液、中药复方制剂同样面临着丁基胶塞与制剂相容性这一难题，而丁基覆膜胶塞在此领域也能一显身手，使这些制剂在效期内的安全得到更大保障。
, http://www.100md.com
目前，有的企业也提出了其他解决澄清度难题的方案，比如全清洁生产。胡昌勤表示，从实验情况来看，全清洁生产只能解决澄明度问题，即外在的物质难以进入药品，肉眼看不到杂质、颗粒，但并不能解决澄清度问题。澄清度是随着时间的推移，丁基胶塞中的释放物与药物发生强吸附作用的反应，问题的源头在包材上。
目前，尽管胡昌勤认为已找到解决头孢类澄清度的原因，但是由于覆膜胶塞价格高于普通丁基胶塞近一倍，上游注射剂生产企业在利润微薄的情况下不愿使用覆膜胶塞。“我们一直向有关部门呼吁，通过产品价格的调控来推广覆膜胶塞的使用，毕竟药品安全是关系民生的大事。”胡昌勤说。
编后：中国药品生物制品检定所抗生素室有关头孢类注射剂澄清度不达标的主因是普通丁基胶塞与头孢菌素的相容性较差的结论，为人们揭示出导致该类产品不良反应居高不下的“元凶”。事实上，在药品生产、流通和使用过程中，生产环境、包装形式、贮运方式和使用方法等都难免对药品质量产生一定的影响，找到这些影响因素，并想方设法解除其可能造成的“后患”，保证药品安全，是全行业共同的责任。
我们致力于提供一个信息交流平台，欢迎专家学者、政府官员、行业精英等对在生产、包装过程中可能影响药品质量的各种因素进行深入分析，共同探索保证药品质量的有效方法。, 百拇医药
□本报记者 方剑春
破解澄清度难题
寻求妥善解决之道
最近，中国药品生物制品检定所抗生素室主任、研究员胡昌勤正在为解决头孢类抗生素不良反应问题而忙碌。去年初，来自国家药品不良反应检测中心的监测数据显示，抗生素类注射剂的药物不良反应发生率高，而其中头孢曲松钠等头孢类产品在效期内质量检测不合格率比较高。胡昌勤表示，为找到头孢类产品质量检测不合格率居高不下的原因，他已经带领中国药品生物制品检定所抗生素工作室的工作人员潜心研究了近两年，目前，头孢类注射剂不合格的主要指标——澄清度不达标的原因已经基本清楚：普通丁基胶塞与头孢菌素的相容性较差是主因。
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胡昌勤介绍，根据我国药典标准，国家有关部门在对头孢类注射剂产品进行质量检测中，有一个项目为药液的澄清度的颜色，即药液在有效期内不能出现混浊、变颜色现象。药品一旦出现这些现象，就被视为不合格产品。然而，从头孢类注射剂产品的质量检测情况来看，液体浑浊、变色发生率很高。头孢类注射剂一旦发生浑浊、变色现象，就可能引发药物的不良反应。胡昌勤认为，导致头孢类制剂溶解后浑浊的主要原因是丁基胶塞与药液的相容性不好。
有关资料显示，丁基胶尽管在洁净度、化学稳定性、气密性和生物性能上都优于普通橡胶，但是由于配方复杂及所加原材料浓度梯度的关系，丁基胶塞在对一些分子活性比较强的药物进行封装后，胶塞中的部分溶出物会慢慢释放，被药物吸附，这样就产生了胶塞与药物的相容性问题。药品溶解后溶液的澄清度超标与样品在临床中出现的过敏等毒副反应有关。
上海市食品药品包装材料检测所也曾经专门对头孢类抗生素与国产丁基胶塞的相容性做过试验。结果表明，产品在效期内存储时间加长与澄清度指标超标成正比。这说明，澄清度问题的形成与两方面因素有关：一方面可能是药液质量不稳定，随着效期内存储时间延长而出现澄清度问题；另一方面是胶塞与药液的相容性不好，随着储存时间的延长，发生化学反应而出现澄清度问题。
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胡昌勤表示，国际市场上，丁基胶塞的品种非常多，选择性非常大。国内相关部门尽管为企业更换丁基胶塞给予两年多时间的过渡期，但是胶塞的品种较少，药企可选择余地不大。另外，我国的相容性试验水平也与国外有一定的差距。
从2003年以后，我国输液产业进入迅速扩张期，目前产品已供大于求，市场竞争激烈，企业利润微薄。在这种情况下，药品与胶塞的相容性一直没有得到足够的重视，企业在生存困难的情况下对相容性试验投入非常不足。与此同时，胶塞生产行业目前也呈现产品过剩的状态，低价竞争已经成为争取下游客户的主要手段，胶塞科技研发投入同样不足。
寻求妥善解决之道
“在我们课题组为解决澄清度问题忙于实验的时候，江阴兰陵主动联系了我们，推荐他们的专利产品——覆膜胶塞。实验表明，头孢类产品使用覆膜胶塞后，澄清度指标大为提高，基本上不会出现浑浊、变色现象。其实，国外早就将各种高分子材料用于覆与(涂)技术生产的复(涂)丁基胶塞了，这种胶塞能够很好地解决相容性问题。由于药液与丁基胶塞之间有膜隔离，丁基胶塞中的活性物质无法释放，这种胶塞被称为通用覆膜胶塞。兰陵的覆膜胶塞就是沿着这一思路研发成功的。”胡昌勤说。
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据了解，丁基胶塞覆膜具有众多的优势：覆膜胶塞是在原丁基药用胶塞的基础上，将胶料与膜在高温高压条件下同步热合而成，杜绝了任何化学粘剂对输液制剂的潜在危害；膜材料的独特性使胶塞表面光滑，避免或减轻了一般药用丁基胶塞存在的最大弱点——胶塞表面静电吸附使胶屑及其他微粒难以清洗，并消除了因胶塞表面硅化而引起的挂珠及假性微粒的增加，以及硅油对某些药品造成的不安全隐患。
江阴兰陵瓶塞有限公司董事长华国平一直对历经六年，投入近千万元研发覆膜胶塞的决定无怨无悔。他表示，开发这个产品的初衷非常简单，就是要用科技来解决中国头孢类注射剂、治疗性输液、中药复方制剂澄清度(浊度)在效期内超标的难题，填补国内空白，让老百姓用上安全的药品。兰陵的覆膜材料选用涤纶膜(PET)和特福龙(Teflon)。这些膜具有极低的气体透过性、极强的耐水蒸气透过性、很高的耐化学药品性和耐热老化性，其内在洁净度高、耐臭氧及耐候性好、辐射消毒性稳定，且无毒、无味、无污染。
另据了解，近年来治疗性输液、中药复方制剂同样面临着丁基胶塞与制剂相容性这一难题，而丁基覆膜胶塞在此领域也能一显身手，使这些制剂在效期内的安全得到更大保障。
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目前，有的企业也提出了其他解决澄清度难题的方案，比如全清洁生产。胡昌勤表示，从实验情况来看，全清洁生产只能解决澄明度问题，即外在的物质难以进入药品，肉眼看不到杂质、颗粒，但并不能解决澄清度问题。澄清度是随着时间的推移，丁基胶塞中的释放物与药物发生强吸附作用的反应，问题的源头在包材上。
目前，尽管胡昌勤认为已找到解决头孢类澄清度的原因，但是由于覆膜胶塞价格高于普通丁基胶塞近一倍，上游注射剂生产企业在利润微薄的情况下不愿使用覆膜胶塞。“我们一直向有关部门呼吁，通过产品价格的调控来推广覆膜胶塞的使用，毕竟药品安全是关系民生的大事。”胡昌勤说。
编后：中国药品生物制品检定所抗生素室有关头孢类注射剂澄清度不达标的主因是普通丁基胶塞与头孢菌素的相容性较差的结论，为人们揭示出导致该类产品不良反应居高不下的“元凶”。事实上，在药品生产、流通和使用过程中，生产环境、包装形式、贮运方式和使用方法等都难免对药品质量产生一定的影响，找到这些影响因素，并想方设法解除其可能造成的“后患”，保证药品安全，是全行业共同的责任。
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