重视外用NSAID在关节炎治疗中的应用
 |
 |
1. 目前OA/RA治疗现状及问题
骨关节炎(OA)是最常见的老年骨关节退行性疾病,美国约有1580万人受此困扰,是老年人疼痛和行动不便的主要原因1 。类风湿关节炎(RA)在欧洲和美国发病率为0.5%~1%,女性比男性发病率高2~4倍2。目前OA和RA镇痛治疗还存在一些问题,如OA和RA患者中老年人占大多数,多合并胃肠道和心血管疾病,不只服用一种药物,相当一部分患者疼痛控制不满意,部分患者局部关节症状重等。因此选择治疗药物时要兼顾疗效和安全性。
目前使用最广泛的OA 和RA镇痛药物是非类固醇类抗炎药(NSAID)。随着COX-2特异性抑制剂如塞来昔布、罗非昔布的问世及广泛使用,其心血管安全性成为人们质疑的焦点。2004年9月30日罗非昔布撤出市场;2004年12月17日FDA发布塞来昔布增加心血管不良事件的警示;2005年4月7日FDA颁布关于NSAID的附加条例,就如何安全合理使用NSAID制定了一系列指南。
, http://www.100md.com
由于许多NSAID可引起胃肠道、肾脏、血液等系统严重不良反应,尤其是全身使用时不良反应发生率较高,因此通过改变用药途径来减少不良反应日益受到关注。这使外用NSAID在OA和RA治疗中成为一种很有应用前景的药物3。以OA为例,在国外,外用NSAID如双氯芬酸乳胶剂已成为轻中度OA 的一线局部治疗药物,因其直接作用于病变部位,抗炎镇痛作用确切,且胃肠道不良反应少,全身影响小。当重度疼痛时,推荐外用和口服NSAID联合治疗。德国一项处方调查显示4,外用和口服制剂联合用药者占42%,选择联合用药者多为老年OA或RA患者,目的是减少口服药量、不良反应以及与其他口服药物的相互作用。Diebschlag W等5的研究显示,急性踝关节闭合性损伤患者加用双氯芬酸乳胶剂后,对乙酰氨基酚(扑热息痛)的总用药量明显减少(图1),因此联合使用双氯芬酸乳胶剂可显著降低传统NSAID的口服用量。
外用NSAID在OA和RA治疗中的应用也在一些中外关节炎治疗指南中得到推荐:
● 2002年美国风湿病学会(ACR)RA治疗指南建议:在口服NSAID不能有效镇痛的情况下,建议选用外用NSAID,单独或联合应用。
, 百拇医药
● 2000年ACR OA治疗指南建议:对于轻中度疼痛的膝关节炎,对乙酰氨基酚反应不佳者,采用外用NSAID作为附加治疗或单独治疗是一种不错的选择
● 2007年中国OA诊治指南建议:轻中度手、膝OA首选外用制剂治疗;对于中重度疼痛患者,可以选择联合外用制剂以减少口服NSAID药量,降低不良反应发生率。
2. 外用非类固醇类抗炎药的特点
外用NSAID如双氯芬酸乳胶剂之所以在关节炎治疗中得到重视,是因为其具有以下特点:
1. 乳胶剂独特专利剂型优势:与中药贴剂相比,双氯芬酸乳胶剂的剂型优势更强。除具有无味、透气、不污染衣物、不油腻等优点外,还适用于充血肿胀及晒伤皮肤6。
2. 乳胶剂双效合一:双氯芬酸乳胶剂的乳剂部分是由亲脂相组成,凝胶部分由亲水性物质组成;乳胶剂兼具乳剂和凝胶的优点,皮肤渗透性好、清凉舒适、性状稳定,可更迅速地运送活性因子直达患处7。活性物质顺利渗透入皮肤,作用于靶组织。
, http://www.100md.com
3. 特殊配方确保活性成分快速透皮吸收:采用了有机载体二乙胺盐的扶他林乳胶剂,在透皮吸收以后,二乙胺盐更明显增加双氯芬酸透皮吸收后的累计药物剂量8,具有更好的累计效果,可以更持久地发挥效力
4. 具有组织高渗透性:双氯芬酸乳胶剂的药物浓度在深浅组织同样恒速渗透,在深部组织也能达到相当高的浓度,对深部组织疼痛和炎症同样有效9。
5. 组织浓度达峰时间快:双氯芬酸乳胶剂达峰时间较快,在1~1.5小时即达高峰,口服制剂则在服药后2.5小时开始达峰。
6. 起效迅速:研究显示,应用双氯芬酸乳胶剂1~1.5小时后疼痛阈值明显增高,快于口服制剂和安慰剂10。
7. 滑液浓度高于血浆浓度:5例关节炎患者使用双氯芬酸乳胶剂后1~2小时,药物已经在靶组织达到相当高的浓度,证实双氯芬酸乳胶剂具有快速渗透和高靶组织浓度的特点。
, 百拇医药
3. 外用非类固醇类抗炎药的疗效
2007年美国FDA和中国SFDA先后批准双氯芬酸外用制剂为OA对症治疗药物,这是美国第一种也是唯一一种被批准用于治疗OA的外用药,其疗效也先后在各项研究中得到证实。
1. 治疗3周有效改善手部OA症状:321例活动性手部OA患者分别接受双氯芬酸乳胶剂10 cm 4次/日,或口服布洛芬400 mg 3次/日治疗。结果显示,局部应用双氯芬酸乳胶剂治疗手部指关节病疗效与口服布洛芬相当。
2. 明显缓解膝OA疼痛:230例膝OA患者随机接受双氯芬酸乳胶剂4次/日或安慰剂治疗3周。结果显示,患者应用双氯芬酸乳胶剂第1周时即显效,第2周时疗效达高峰,第3周疗效持续存在。与安慰剂相比,双氯芬酸乳胶剂显著改善膝OA疼痛症状(VAS评分平均差异为4 mm,P=0.02)11。
3. 缓解关节疼痛较其他外用制剂迅速:40例确诊膝OA关节疼痛需治疗的患者分别接受双氯芬酸乳胶剂和依托芬那酯凝胶治疗,研究结果显示,用药3天,双氯芬酸乳胶剂组患者疼痛指数明显低于依托芬那酯组(P<0.01),随着治疗时间的延长两组差异增大,治疗21天时差异更加显著12。
, 百拇医药
4. 治疗肩周炎疗效优于其他NSAID:对比双氯芬酸乳胶剂与其他NSAID如布洛芬和炎痛喜康治疗肩关节炎的疗效可见,在用药后1天、3天和1周、2周时,双氯芬酸乳胶剂疗效均明显优于布洛芬和炎痛喜康。
5. 荟萃分析同样证实双氯芬酸乳胶剂短期及长期治疗OA有效:对外用NSAID与安慰剂或口服NSAID治疗OA的13项随机对照研究进行荟萃分析显示,双氯芬酸乳胶剂在用药1~2周内具有良好的有效性13。对1999-2006年间外用NSAID治疗膝OA>3周的5项随机双盲研究进行荟萃分析同样显示,双氯芬酸乳胶剂与对照口服NSAID或其他安慰剂同样有效,并且药物安全性更好14。
4. 外用非类固醇类抗炎药的安全性
1. 安全性好,药物副作用小,多为皮肤局部反应:研究表明,外用NSAID的副作用中,95%是皮肤局部反应(如皮疹、瘙痒)15,而皮肤反应可能与药物赋形剂有关。全身反应有个案报道,包括胃肠道反应、肾毒性、肝功能异常、造血功能紊乱和哮喘16,而口服NSAID全身反应发生率高达15%。一项1989-1994年在32万苏格兰人中进行的研究显示,口服NSAID与胃肠道出血明显相关,外用NSAID无论用药时间长短,除外其他药物影响,均未发现其与胃肠道出血率增高有统计学相关性17。另外,对141例运动急性损伤患者应用双氯芬酸乳胶剂2~4 g,3~4次/天治疗7天后,仅有5.7%的患者发生过敏或皮疹,94.3%未出现不良反应,表明安全性高。
, http://www.100md.com
2. 患者耐受性好:研究显示,在完成2周治疗的449例患者中进行双氯芬酸乳胶剂药物耐受性评价得出,患者对双氯芬酸乳胶剂耐受性极佳,92%的患者耐受性极好,仅1.6%的患者耐受性不佳(图2)。
3. 费用效益比好:最近美国的研究显示,RA患者1年平均医疗花费为8500美元,间接花费估计3倍于此18。在美国,口服NSAID引起的胃肠道损伤占风湿性疾病住院患者的42%,医疗花费占风湿性疾病全部花费的1/3。如果算上隐性花费,外用药比口服药具有更好的效价比。
综上所述,外用双氯芬酸乳胶剂具有强效和安全的特点,鉴于此,该药可以成为关节炎疼痛治疗的良好选择。
(如需参考文献请与本版编辑联系)
图1 联合使用外用双氯芬酸乳胶剂可显著减少口服NSAID剂量
图2 双氯芬酸乳胶剂耐受性评价
双氯芬酸乳胶剂的耐受性极佳,仅1.6%的患者对药物不耐受, http://www.100md.com