DES置入者氯吡格雷依从性和停药原因及转归分析——来自MATRIX 注册研究的结果
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在本届ACC年会上,参会者也不时听到有关氯吡格雷用于PCI及支架置入患者的最新研究结果,现摘译其中几项研究刊登如下,以飨读者。
本届ACC年会上,美国George D. Dangas教授报告了一项以接受药物洗脱支架(DES)患者为基础的大规模注册研究,该研究为解答以下问题提供了重要线索:复杂冠心病患者遵医嘱需服用氯吡格雷多久?为何有些患者停止服用氯吡格雷?停药后患者长期转归如何?
晚期支架血栓是支架置入后一种不常见但是非常严重的并发症,发生于支架置入1年或1年后,可以导致心脏病发作甚至死亡。氯吡格雷长期治疗可能是避免出现晚期支架血栓的一个重要因素。患者对氯吡格雷的依从性是PCI术后转归的一个预测因素。但是,患者不依从治疗的发生率、不依从的原因以及FDA批准适应证外的DES置入患者术后1年停用氯吡格雷对晚期不良心脏事件的影响等还缺乏证据。
MATRIX注册研究是非常有价值的,因为它提供了现实生活中各种各样的患者,其中有很多并不符合FDA批准支架置入适应证的患者,即这些患者的DES置入是适应证外(off-label)的,但这在临床实践中是常见并合法的。
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研究设计
共1510例患者被纳入该研究,他们与早期临床试验中入选的患者有很大差异。33.3%的患者既往有心脏病发作,44.4%既往接受过冠脉介入治疗,21%接受过冠脉旁路手术,33.7%有糖尿病,27.7%有不稳定性心绞痛。
在支架置入过程中,所有患者均接受阿司匹林、氯吡格雷和其他抗凝药物。支架置入术后使用阿司匹林 325 mg治疗1个月, 随后减至81 mg长期服用,并使用氯吡格雷75 mg/d治疗1年, 1年后的使用则遵循医嘱。
患者依从性
6个月时,10%(133/1324例)的被随访患者不再使用氯吡格雷。1年时,这一数字增加至17.4%(233/1338例),2年时增至33.2%(291/877例)。然而,在6个月时就不再接受氯吡格雷治疗的患者,几乎一半在随访1年或2年时再次使用氯吡格雷治疗。
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停药原因
1年时,9.9%的患者停用氯吡格雷主要归因于医生的选择,5.2%因为出血,2.1%因为要手术,1.7%因为出现皮疹或过敏反应,0.4%因为费用问题。39.5%停药原因不明,41.2%的患者因为医生推荐的1年药物使用期到了而停药。
临床转归
研究者在不同时间点对患者的临床转归进行了评估,将患者分为持续用药组和停药组。1年时停用氯吡格雷的患者与持续用药者相比,死亡危险显著增高(4.8%对1.4%,P=0.005),但是,心源性死亡(1.1%对0.2%,P=0.054)、非心源性死亡(2.7%对1.0%,P=0.08)和不明原因的死亡(1.1%对0.2%,P=0.054)两组无显著差异。需要再次手术来治疗靶血管损伤或再次开通病变冠状动脉的患者停药组少于持续用药组(分别为0对5.5%,P=0.001和 0.5%对6.1%,P=0.002)。坚持使用氯吡格雷1年或<1年患者的转归见表 1。
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研究显示, 2年内支架血栓发生率为0.9%,因为接受DES的患者86%为适应证外的患者,故这一发生率被认为是很低的。研究者将如此低的支架血栓发生率归功于支架是由经验丰富的国际知名心脏病专家置入的,并且35%的患者使用了血管内超声来保证支架置入的准确性。对12个月时停用氯吡格雷的患者随访显示其死亡率较高,且接受再次冠脉手术的机会较低。对停用氯吡格雷原因的分析显示,因急性事件或不良反应停药的患者,随访中死亡率似乎有增高的趋势(尤其是非心源性死亡)。有很大一部分停用氯吡格雷的患者在后续随访中再次使用氯吡格雷。因此,研究者认为,持续检测所显示的DES置入患者对双重抗血小板治疗的长期依从性是可以解释的。
表1 坚持用药患者的转归
氯吡格雷使用时间
至少1年
<1年
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P值
全因死亡率
1.6%
2.5%
0.21
心源性死亡
0
0.4%
0.18
MI
0.6%
1.2%
0.45
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死亡/MI
1.9%
3.7%
0.11
死亡 / MI/TVR
7.8%
4.7%
0.15
支架血栓
0.7%
0
0.2
TVR:靶器官血运重建 MI:心肌梗死
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大剂量氯吡格雷显著降低择期PCI患者血小板活性
西班牙Dominick J.Angiolillo等进行的一项前瞻性随机研究证实,与目前推荐的75 mg剂量相比,氯吡格雷150 mg维持剂量可以更显著降低接受择期PCI患者的血小板活性,提高血小板抑制功能。
接受氯吡格雷治疗的患者如果剂量不足,抗血小板作用会不理想。大量报道显示,大剂量氯吡格雷可以改善氯吡格雷诱导的抗血小板效应。然而,目前有关大剂量维持治疗对血小板功能影响的相关证据不多。
该项回顾性研究共纳入40例择期PCI患者,患者随机接受氯吡格雷75 mg/d或150 mg/d维持剂量共30天,随后,继续使用75 mg氯吡格雷。所有患者均使用小剂量阿司匹林。30天和60天时用ADP诱导血小板聚集试验来检测血小板聚集功能。
结果显示,基线时两组患者人口学特点无差异。在30天时,与氯吡格雷75 mg组相比,氯吡格雷150 mg组患者ADP(20 μmol/L和5 μmol/L)诱导的血小板聚集率较低[(52±10)%对(63±11)%,P=0.002]。在60天时,所有患者继续服用75 mg氯吡格雷,两组血小板聚集率无显著差异,20 μmol/L ADP诱导的血小板聚集率为(61±10)%对(63±11)%(P=NS)。在两个检测时间点,血小板聚集抑制率150 mg组显著高于75 mg组[ADP 20 μmol/L诱导,(15±12)%对(-4±17)%,P<0.0001]。在接受氯吡格雷75 mg治疗的患者中,高血小板活性者(20 μmol/L ADP诱导的血小板聚集率>68%)对150 mg氯吡格雷的反应性高于中或低血小板活性者(P=0.01)。在5 μmol/L ADP诱导的血小板功能分析中也观察到了相似的结果。研究过程中未发生出血事件。
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研究表明,在接受择期PCI的患者中,与目前推荐的75 mg维持剂量相比,150 mg氯吡格雷维持剂量可以更好地降低血小板活性,提高血小板抑制功能。
合理使用氯吡格雷降低支架置入患者心梗危险
支架置入患者如对氯吡格雷治疗的依从性不好,心肌梗死发生率可能会增高。美国Leonardo Tamariz等比较了支架置入后氯吡格雷使用者的心梗发生率,发现支架置入患者如果未根据医嘱合理使用氯吡格雷,心梗危险将会增加。
研究者对2003年1月1日至2005年6月20日间的一项大规模医疗保健管理计划进行了回顾性分析。5838例冠脉支架(DES或BMS)置入后接受氯吡格雷治疗的患者被纳入该研究,其中氯吡格雷的不合理使用定义为药物使用率低于80%。
结果显示,22%的患者不合理使用氯吡格雷,与合理使用者相比,这些患者较年轻[年龄为(62.7±11.9)岁对(63.5±11.5)岁],女性较多(37%对32%)。随访(20.3±7.2)个月后,8%不合理使用氯吡格雷的患者发生了心梗,合理使用氯吡格雷的患者中6%发生心梗(P<0.01)(图1)。在对支架类型、人口特点、心衰、入院时心梗、心血管危险因素等进行校正后,与合理使用氯吡格雷者相比,不合理使用者发生心梗的相对危险比为1.4。
图1 不合理使用氯吡格雷患者心梗危险增高, 百拇医药