《NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》更新
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2008年第二版《NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》(以下简称《指南》)已经发表。今年NCCN仍然采用WHO 2001年版的造血和淋巴组织肿瘤分类标准,针对下面几种欧美临床最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)制定了治疗指南。在B细胞淋巴瘤中,按照肿瘤的侵袭程度,分为惰性、侵袭性和高度侵袭性三大类,《指南》中惰性淋巴瘤包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、滤泡淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL,包括胃黏膜相关组织淋巴瘤、非胃黏膜相关组织淋巴瘤、结内边缘区淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤);侵袭性淋巴瘤包括弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(MCL);高度侵袭性淋巴瘤包括伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和艾滋病相关的B细胞淋巴瘤。T细胞淋巴瘤包括外周T细胞淋巴瘤(PTCL)和蕈样霉菌病/Sezary。本文就其中的重点问题做简要介绍。
1. 诊断
2008版《指南》再次强调,明确的病理诊断和分型是选择治疗方案的前提条件。为此,必须取得足够的肿瘤组织,所以淋巴结完整切除和在无法完整切除情况下的部分切除被推荐用于建立NHL的病理诊断。细针穿刺活检(FNA)不能用于淋巴瘤的最初诊断。粗针穿刺活检(CNB)也不被推荐,除非临床情况提示这是获取诊断用组织的唯一安全方法,此时最好能进行多点CNB。在形态学检查的基础上,结合石蜡切片免疫组织化学和流式细胞术,可能会获得更充足的诊断信息。基因表达谱分析可以鉴别肿瘤的组织来源,免疫表型是现代淋巴瘤诊断的关键,然而这一切的基础是满意的病变组织活检。
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2. 治疗前检查和疗效评估
CT(左)、PET(中)及PET/CT(右)示NHL
骨髓活检 除常规检查外,NHL患者治疗前都应该接受骨髓活检或穿刺,以明确是否存在骨髓受侵。
肝炎病毒检测 2008版《指南》增加了治疗前检测肝炎病毒的要求,包括检测乙型肝炎病毒表面抗原/抗体和核心抗原/抗体,而对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。我国是肝炎的高发地区,化疗前检测肝炎病毒已经成为常规,并且在这类患者的免疫化疗和单独化疗方面积累了一定的经验。
正电子发射断层扫描 正电子发射断层扫描(PET)或PET/CT已经逐步应用于包括淋巴瘤在内的多种恶性肿瘤的诊断和疗效评价。与2007版相同,2008版《指南》仍然提供了两种淋巴瘤的疗效判定标准,一种是国际工作组1999年提出的淋巴瘤疗效评价标准(IWC),该标准以CT扫描为基础,包括完全缓解(CR)、未确定的完全缓解(CRu)、部分缓解(PR)、稳定(SD) 和进展(PD),另一种是新增加了PET扫描结果的疗效评价判定标准,该标准取消了CRu。但PET的应用范围主要局限在淋巴结或肿块病灶的判断上,对于肝脾和骨髓受侵的判断仍以查体、CT扫描或活检为标准。
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3. 滤泡淋巴瘤
诊断 FL诊断时应同时计算滤泡淋巴瘤国际预后指数(FLIPI)评分,以指导治疗、判断预后。FLIPI指标包括:年龄≥60岁、病期Ⅲ/Ⅳ期、血红蛋白<12 g/dl、血清乳酸脱氢酶(LDH)>正常值上限、淋巴结受侵部位≥5处,每项为1分,0~1分为低危,2分为中危,≥3分高危。
治疗 《指南》推荐局限期1级和2级FL的首选治疗仍为30~36 Gy的受累野放疗,免疫治疗±化疗或化疗±放疗等更强烈的治疗手段仅为次选(2B级推荐)。
治疗方案的选择应高度个体化。1级和2级FL可以选择的一线治疗方案包括R-CHOP(1级推荐)、R-CVP(1级推荐)、利妥昔单抗+氟达拉滨、R-FND、利妥昔单抗单药、放射免疫治疗(2B级推荐)或R-CHOP后续放射免疫治疗(2B级推荐,强烈推荐在前瞻性临床试验中进行)。年老或体弱患者的一线治疗方案可选择单药烷化剂化疗,例如苯丁酸氮芥(瘤可宁)或环磷酰胺,但更推荐利妥昔单抗。可以考虑采用利妥昔单抗作为维持治疗(2B级推荐,强烈推荐在前瞻性临床试验中进行)。
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1级和2级FL的二线或序贯治疗可选择大剂量治疗和自体造血干细胞解救(HDT/ASCR),对经过高度选择的患者可考虑异基因造血干细胞解救,免疫化疗和放射免疫治疗也可供选择,DLBCL的二线治疗方案同样适用于FL的二线治疗。利妥昔单抗可以用于二线治疗缓解后的维持治疗(1级推荐)。参加临床试验或观察等待也是《指南》推荐的处理方法。
4. 弥漫大B细胞淋巴瘤
预后判断 国际预后指数(IPI)是目前公认的DLBCL预后判断指标,具体包括年龄>60岁、病变为Ⅲ/Ⅳ期、LDH>正常值上限、行为状态ECOG评分≥2、结外侵犯部位≥2处。年龄调整的IPI(aa IPI)以病变为Ⅲ/Ⅳ期、LDH>正常值上限、行为状态ECOG评分≥2作为评分标准,适用于年龄60岁以下的患者。年龄校正的IPI(m-IPI)适用于70岁以上的患者,包括年龄>70岁、行为状态卡氏评分(KPS)>80分、LDH>正常值上限、结外侵犯部位≥1处、病变为Ⅲ/Ⅳ期等五项指标。
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治疗 DLBCL治疗方案的选择主要与疾病分期和是否存在大肿块病灶等不良预后因素相关。除无明确不良预后因素的早期病例外,均应给予至少6周期的R-CHOP方案化疗,并结合大肿块病灶区域放疗。如果患者初治4周期后仅获得PR,则应继续治疗到6~8周期,仍然为PR的患者均应考虑参加临床试验。对于初治耐药或治疗中进展的患者应按照复发病例处理。
2008版《指南》推荐的一线治疗方案包括常规的R-CHOP(R-CHOP21,1级推荐)、提高剂量密度的双周方案R-CHOP(R-CHOP14,2B级推荐,2007版为3级推荐)和剂量调整的R-EPOCH(2B级推荐)。《指南》首次建议将HDT/ASCR作为DLBCL患者一线治疗缓解者的后续强化治疗手段(2B级推荐),虽然专家组成员对此还没有达成完全一致的意见,但其地位较以往还是有了提高。
2008版《指南》将接受二线治疗的患者分为两部分,一部分可以考虑进行HDT/ASCR,另一部分不考虑进行该治疗。对于前者,应该给予标准剂量的二线方案治疗,包括DHAP、ESHAP、GDP、GemOx(吉西他滨/奥沙利铂,2008版《指南》新增)、ICE、mini-BEAM和MINE方案,并且均可联合应用利妥昔单抗。对于后者,首先推荐参加合适的临床试验,其他可供选择的治疗方案包括利妥昔单抗单药、CEPP±利妥昔单抗和EPOCH方案。
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5. 外周T细胞淋巴瘤
诊断 PTCL具有比较强的异质性,大致可分为两类:非特异性PTCL(NOS-PTCL)和一些较少见的独特淋巴瘤类型。2007年的NCCN指南考虑到了这种异质性,建议诊断时进行比较全面的检查。在此基础上,2008版《指南》增加了CXCL-13作为免疫组织化学检测指标,同时建议检测人T淋巴细胞白血病病毒1型(HTLV-1)。IPI和aa IPI同样适用于PTCL,在今年的《指南》中还加入了外周T细胞淋巴瘤预后指数(PIT),指标包括年龄>60岁、LDH>正常值上限、行为状态ECOG评分2~4和骨髓侵犯。
治疗 虽然目前尚无肯定有效的PTCL治疗手段,但原则上按照侵袭性NHL进行治疗。2008版《指南》仍然推荐PTCL患者首先选择参加临床试验,之后才选择化疗。可供选择的一线化疗方案包括CHOP、EPOCH和HyperCVAD/MTX-AraC。除了aa IPI低危患者,只要条件允许,患者均应该在诱导缓解后给予HDT/ASCR作为巩固治疗。ALK-1阳性的大细胞间变淋巴瘤(ALCL)预后良好,如果诱导化疗能够达到完全缓解,无需HDT/ASCR。PTCL二线治疗的主要目的有二:或为HDT/ASCR做准备,进行大剂量化疗前的诱导化疗;或者仅作为姑息性治疗。前者同样首选参加临床试验,其他选择包括DHAP、ESHAP、GDP、ICE、miniBEAM或MINE。后者首选治疗仍然是参加临床试验,其他选择包括抗CD52的阿仑单抗、蛋白酶体抑制剂硼替佐米、白喉毒素抗CD25单抗地尼白介素和吉西他滨单药。, 百拇医药