寻求强化血糖控制与血管获益间最佳平衡点——对即将发布ADVANCE研究结果的展望和预测
进一步强化血糖控制的必要性
临床上可以通过改善胰岛素抵抗和延缓β细胞功能减退这两个糖尿病发病机制中的重要环节来改善糖代谢,最终目的是降低糖尿病并发症发生率和病死率,全面控制糖尿病进展。而控制血糖是减少2型糖尿病患者心血管事件的关键。从目前的研究看,糖尿病患者大血管病变的改善都没有统计学意义。由此也引发了我们的思考——强化降糖的目标值究竟是多少?DCCT和UKPDS研究之初将HbA1c目标值定为6.5%,但最终均未达到该目标(DCCT达到7.1%,UKPDS达到7.0%)。
如果将HbA1c降至<6.5%,能否减少大血管事件?能否进一步减少微血管并发症?是否安全?目前正在进行的一些国际研究(如ADVANCE、ACCORD、VADT、ORIGIN以及NAVIGATOR等)就试图回答这些问题。在这些研究结果公布前,多个糖尿病防治指南如国际糖尿病联盟(IDF)指南、美国内分泌学会(ACE)/美国临床内分泌医师学会(AACE)指南及中国糖尿病防治指南已将HbA1c目标值定为6.5%。
, 百拇医药
但近期公布的ACCORD降糖分支研究则提示,强化降糖会增加2型糖尿病患者死亡风险, 研究中血糖强化治疗组年死亡率较常规治疗组增高3‰,且差异显著,表明强化治疗存在一定风险,该分支研究也因此提前终止。但控制血糖还是会给患者带来益处,这种益处与风险的拐点在哪里,目前还不清楚。
在ACCORD研究发人深省的同时,ADVANCE研究却给我们带来了欣喜。
ADVANCE vs ACCORD 不同治疗药物和治疗理念导致研究结果的差异
ADVANCE研究者认为,该研究是继UKPDS后在2型糖尿病血管病变防治领域中的又一项里程碑式研究。
■ADVANCE研究预览
ADVANCE 研究主要目的是确定以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化降糖方案将降低2型糖尿病患者终点事件危险。共纳入1万例糖尿病伴心血管疾病或有其他心血管病危险因素的患者,其中1/3为中国患者,随机分入以达美康缓释片为基础的强化血糖控制组或指南推荐的标准降糖治疗组,平均随访4.5年。主要终点为大血管事件(卒中、心梗和心血管死亡)和微血管事件(新发或恶化的肾病和糖尿病眼病)的复合终点。
, 百拇医药
研究中强化降糖组靶目标是HbA1c≤6.5%,如患者HbA1c能达到≤6.5%,则继续维持治疗,如HbA1c达到6.5%~7.5%,可加大达美康缓释片剂量,如加量后HbA1c仍≥7.5%,则加用磺脲类外其他降糖药。标准治疗组是按照指南推荐的标准化治疗执行,靶目标依据当地采用的指南而定,使用格列齐特外所有降糖药物治疗。
该研究组在2008年2月12日发表声明指出:ADVANCE研究降糖组已在2007年12月结束最终研究,并已证实,达美康缓释片为基础的强化降糖方案可有效且安全地使糖尿病患者血糖达标,而且目前的数据分析并未显示强化降糖会出现如ACCORD研究所报告的增加死亡的趋势。
■ADVANCE研究选中达美康缓释片的种种理由
鉴于ACCORD和ADVANCE研究得出不同结果,对这两项研究进行比较发现,其中很重要的一个不同点是治疗药物的差异。ACCORD研究以控制血糖为主要目的,初始强化治疗可用任意药物,只要将血糖控制在目标水平即可。而ADVANCE研究在某种程度上遵循了糖尿病治疗规范,强化治疗组选择达美康缓释片为初始治疗基础用药。
, http://www.100md.com
ADVANCE研究之所以选择达美康缓释片为基础药物,是因为其具有以下独特优点。
1. 强效和长期血糖控制
短期血糖控制效果并不能全面、如实地反映长期治疗效果,而达美康缓释片不仅降糖作用迅速,而且可以维持血糖长期达标。Schernthaner等给予新诊断的糖尿病患者达美康缓释片治疗,第9周时,患者HbA1c水平即降低1.1%,治疗27周时降低1.3%。Satoh J等也证实达美康缓释片可长期控制血糖,接受达美康缓释片治疗的糖尿病患者在长达14.5年的治疗过程中,HbA1c平均水平长期控制在6.8%,血糖控制时间显著长于格列本脲治疗者(P<0.0001)(图1)。
2. 安全且耐受性好
达美康缓释片药代动力学平稳,服药1次能有效控制24小时血糖水平,不仅可很好地控制日间血糖,也使夜间低血糖发生的可能性降低。在Schernthaner G等的研究中,与格列美脲相比,达美康缓释片治疗使低血糖事件发生率显著降低50%(5.3%对9.6%)。
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3. 抗氧化应激作用
达美康缓释片抗氧化能力与维生素C相当(图2),从分子组成来看,格列齐特分子结构中的氮杂环与抗氧化作用直接相关,这种独特的抗氧化特性可为β细胞提供长期保护,减少细胞凋亡,延长细胞生存时间。Eckland等的研究显示,达美康缓释片与二甲双胍联合治疗2年,糖尿病患者β细胞功能较基线时增高15%,明显高于罗格列酮加二甲双胍治疗者(增高10%)。
■HbA1c目标值、降幅及降速影响临床转归
已知,起始HbA1c水平、降低幅度以及速度决定降糖治疗的安全性。
ADVANCE和ACCORD两项研究另一不同点是强化治疗组HbA1c目标值,ADVANCE研究采用了比较保守的HbA1c目标值:6.5%,而ACCORD研究采用6.0%。很遗憾,ACCORD研究并未达到预期目标值,只达到6.4%,与ADVANCE研究一样。ACCORD研究强化降糖组HbA1c降幅高达1.8%(8.2%降至6.4%)。但ADVANCE研究强化降糖组HbA1c降幅为0.9%(7.5%降至6.4%),前者HbA1c降幅是后者的两倍。
, 百拇医药
另外,ADVANCE研究详细制定了HbA1c逐渐减低的方案,血糖控制是缓步分节段进行的,而ACCORD研究要求血糖控制快且好。通过分析ADVANCE研究中国区HbA1c的变化可以看到,在30个月内,强化降糖组的HbA1c水平逐步降低,而且与标准治疗组相比有明显差异(图3)。研究显示,血糖逐渐降低也有利于改善心血管事件的发生。
在某种程度上,两项研究的上述差异也是ADVANCE研究未出现安全性问题,而ACCORD研究则出现的原因之一。
寻求降糖效益与安全最佳平衡点
糖尿病患者血糖控制水平逐年提高,70年代DCCT研究入选患者HbA1c水平为9%~10%,80年代UKPDS研究为8%~9%,90年代ACCORD和ADVANCE研究为7%~8%,可见,血糖控制水平每10年就提高1个百分点,但在降低血糖的同时,需要在降糖的有益作用与其潜在安全性间寻找一个平衡点,其实血糖并非降得越低越好,我们要铭记ACCORD研究敲起的警钟。
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效益与安全性间的最佳平衡点是多少?可能HbA1c为6.5%是一个最佳降糖目标值,因为它可以使患者获得最大益处(图4),但目前还没有循证医学证据支持,也寄希望ADVANCE研究能够为此提供证据。
ADVANCE研究结果值得期待
基于以上分析,我们可以对ADVANCE研究结果做出如下推测:①大血管事件显著减少,微血管事件也显著减少,所以主要复合终点两组有显著差异;②大血管事件有减少趋势(无显著差异),微血管事件显著减少,主要复合终点两组有显著差异;③大血管事件有减少趋势(无显著差异),微血管事件显著减少,但主要复合终点两组无显著差异。
究竟ADVANCE研究最终会得出哪种结果,今年6月即将召开的美国糖尿病年会(ADA)上,该研究结果将浮出水面,让我们拭目以待。
图1 达美康缓释片对血糖的长期控制
图2 达美康缓释片抗氧化能力与维生素C相当
图3 ADVANCE中国区分析中HbA1c的变化
图4 寻求降糖效益与安全性的最佳平衡点, 百拇医药
临床上可以通过改善胰岛素抵抗和延缓β细胞功能减退这两个糖尿病发病机制中的重要环节来改善糖代谢,最终目的是降低糖尿病并发症发生率和病死率,全面控制糖尿病进展。而控制血糖是减少2型糖尿病患者心血管事件的关键。从目前的研究看,糖尿病患者大血管病变的改善都没有统计学意义。由此也引发了我们的思考——强化降糖的目标值究竟是多少?DCCT和UKPDS研究之初将HbA1c目标值定为6.5%,但最终均未达到该目标(DCCT达到7.1%,UKPDS达到7.0%)。
如果将HbA1c降至<6.5%,能否减少大血管事件?能否进一步减少微血管并发症?是否安全?目前正在进行的一些国际研究(如ADVANCE、ACCORD、VADT、ORIGIN以及NAVIGATOR等)就试图回答这些问题。在这些研究结果公布前,多个糖尿病防治指南如国际糖尿病联盟(IDF)指南、美国内分泌学会(ACE)/美国临床内分泌医师学会(AACE)指南及中国糖尿病防治指南已将HbA1c目标值定为6.5%。
, 百拇医药
但近期公布的ACCORD降糖分支研究则提示,强化降糖会增加2型糖尿病患者死亡风险, 研究中血糖强化治疗组年死亡率较常规治疗组增高3‰,且差异显著,表明强化治疗存在一定风险,该分支研究也因此提前终止。但控制血糖还是会给患者带来益处,这种益处与风险的拐点在哪里,目前还不清楚。
在ACCORD研究发人深省的同时,ADVANCE研究却给我们带来了欣喜。
ADVANCE vs ACCORD 不同治疗药物和治疗理念导致研究结果的差异
ADVANCE研究者认为,该研究是继UKPDS后在2型糖尿病血管病变防治领域中的又一项里程碑式研究。
■ADVANCE研究预览
ADVANCE 研究主要目的是确定以格列齐特缓释片(达美康缓释片)为基础的强化降糖方案将降低2型糖尿病患者终点事件危险。共纳入1万例糖尿病伴心血管疾病或有其他心血管病危险因素的患者,其中1/3为中国患者,随机分入以达美康缓释片为基础的强化血糖控制组或指南推荐的标准降糖治疗组,平均随访4.5年。主要终点为大血管事件(卒中、心梗和心血管死亡)和微血管事件(新发或恶化的肾病和糖尿病眼病)的复合终点。
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研究中强化降糖组靶目标是HbA1c≤6.5%,如患者HbA1c能达到≤6.5%,则继续维持治疗,如HbA1c达到6.5%~7.5%,可加大达美康缓释片剂量,如加量后HbA1c仍≥7.5%,则加用磺脲类外其他降糖药。标准治疗组是按照指南推荐的标准化治疗执行,靶目标依据当地采用的指南而定,使用格列齐特外所有降糖药物治疗。
该研究组在2008年2月12日发表声明指出:ADVANCE研究降糖组已在2007年12月结束最终研究,并已证实,达美康缓释片为基础的强化降糖方案可有效且安全地使糖尿病患者血糖达标,而且目前的数据分析并未显示强化降糖会出现如ACCORD研究所报告的增加死亡的趋势。
■ADVANCE研究选中达美康缓释片的种种理由
鉴于ACCORD和ADVANCE研究得出不同结果,对这两项研究进行比较发现,其中很重要的一个不同点是治疗药物的差异。ACCORD研究以控制血糖为主要目的,初始强化治疗可用任意药物,只要将血糖控制在目标水平即可。而ADVANCE研究在某种程度上遵循了糖尿病治疗规范,强化治疗组选择达美康缓释片为初始治疗基础用药。
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ADVANCE研究之所以选择达美康缓释片为基础药物,是因为其具有以下独特优点。
1. 强效和长期血糖控制
短期血糖控制效果并不能全面、如实地反映长期治疗效果,而达美康缓释片不仅降糖作用迅速,而且可以维持血糖长期达标。Schernthaner等给予新诊断的糖尿病患者达美康缓释片治疗,第9周时,患者HbA1c水平即降低1.1%,治疗27周时降低1.3%。Satoh J等也证实达美康缓释片可长期控制血糖,接受达美康缓释片治疗的糖尿病患者在长达14.5年的治疗过程中,HbA1c平均水平长期控制在6.8%,血糖控制时间显著长于格列本脲治疗者(P<0.0001)(图1)。
2. 安全且耐受性好
达美康缓释片药代动力学平稳,服药1次能有效控制24小时血糖水平,不仅可很好地控制日间血糖,也使夜间低血糖发生的可能性降低。在Schernthaner G等的研究中,与格列美脲相比,达美康缓释片治疗使低血糖事件发生率显著降低50%(5.3%对9.6%)。
, 百拇医药
3. 抗氧化应激作用
达美康缓释片抗氧化能力与维生素C相当(图2),从分子组成来看,格列齐特分子结构中的氮杂环与抗氧化作用直接相关,这种独特的抗氧化特性可为β细胞提供长期保护,减少细胞凋亡,延长细胞生存时间。Eckland等的研究显示,达美康缓释片与二甲双胍联合治疗2年,糖尿病患者β细胞功能较基线时增高15%,明显高于罗格列酮加二甲双胍治疗者(增高10%)。
■HbA1c目标值、降幅及降速影响临床转归
已知,起始HbA1c水平、降低幅度以及速度决定降糖治疗的安全性。
ADVANCE和ACCORD两项研究另一不同点是强化治疗组HbA1c目标值,ADVANCE研究采用了比较保守的HbA1c目标值:6.5%,而ACCORD研究采用6.0%。很遗憾,ACCORD研究并未达到预期目标值,只达到6.4%,与ADVANCE研究一样。ACCORD研究强化降糖组HbA1c降幅高达1.8%(8.2%降至6.4%)。但ADVANCE研究强化降糖组HbA1c降幅为0.9%(7.5%降至6.4%),前者HbA1c降幅是后者的两倍。
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另外,ADVANCE研究详细制定了HbA1c逐渐减低的方案,血糖控制是缓步分节段进行的,而ACCORD研究要求血糖控制快且好。通过分析ADVANCE研究中国区HbA1c的变化可以看到,在30个月内,强化降糖组的HbA1c水平逐步降低,而且与标准治疗组相比有明显差异(图3)。研究显示,血糖逐渐降低也有利于改善心血管事件的发生。
在某种程度上,两项研究的上述差异也是ADVANCE研究未出现安全性问题,而ACCORD研究则出现的原因之一。
寻求降糖效益与安全最佳平衡点
糖尿病患者血糖控制水平逐年提高,70年代DCCT研究入选患者HbA1c水平为9%~10%,80年代UKPDS研究为8%~9%,90年代ACCORD和ADVANCE研究为7%~8%,可见,血糖控制水平每10年就提高1个百分点,但在降低血糖的同时,需要在降糖的有益作用与其潜在安全性间寻找一个平衡点,其实血糖并非降得越低越好,我们要铭记ACCORD研究敲起的警钟。
, http://www.100md.com
效益与安全性间的最佳平衡点是多少?可能HbA1c为6.5%是一个最佳降糖目标值,因为它可以使患者获得最大益处(图4),但目前还没有循证医学证据支持,也寄希望ADVANCE研究能够为此提供证据。
ADVANCE研究结果值得期待
基于以上分析,我们可以对ADVANCE研究结果做出如下推测:①大血管事件显著减少,微血管事件也显著减少,所以主要复合终点两组有显著差异;②大血管事件有减少趋势(无显著差异),微血管事件显著减少,主要复合终点两组有显著差异;③大血管事件有减少趋势(无显著差异),微血管事件显著减少,但主要复合终点两组无显著差异。
究竟ADVANCE研究最终会得出哪种结果,今年6月即将召开的美国糖尿病年会(ADA)上,该研究结果将浮出水面,让我们拭目以待。
图1 达美康缓释片对血糖的长期控制
图2 达美康缓释片抗氧化能力与维生素C相当
图3 ADVANCE中国区分析中HbA1c的变化
图4 寻求降糖效益与安全性的最佳平衡点, 百拇医药