复方丹参滴丸多靶点药理作用及对冠心病的防治
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李广平教授,博士生导师,天津心脏病学研究所所长,天津医科大学第二医院心脏科主任。
袁如玉教授,硕士研究生导师,天津医科大学第二医院心脏科副主任。
冠心病是严重危害人类健康的常见病、多发病。内皮功能失调、炎症和氧化应激等在动脉粥样硬化的发生发展中起着重要作用。现代中药复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成,从保护心肌、保护血管、改善血流变3方面发挥多靶点药理作用,较好地弥补了西药作用的单一性,现已广泛应用于冠心病的预防、治疗和急救,长期应用安全有效。
1. 复方丹参滴丸的多靶点药理作用
复方丹参滴丸减少心肌耗氧,改善能量代谢,保护心肌细胞 心肌缺血、细胞内钙超载是心肌细胞死亡的主要原因。王孝铭等在缺氧或缺氧/复氧状态下研究复方丹参滴丸对心肌细胞内钙离子浓度的影响,结果表明,在心肌细胞缺氧前加入复方丹参滴丸,细胞内钙离子荧光强度明显下降,证明复方丹参滴丸有拮抗心肌细胞钙超载,保护心肌细胞的作用。
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心肌缺血再灌注后,组织内高能磷酸化合物明显减少,脂质过氧化物含量明显增多,导致再灌注损伤。王孝铭等在缺血前预灌注时及缺血后再灌注时加入复方丹参滴丸,组织中高能磷酸化合物均高于单纯缺血再灌注组,两组三磷酸腺苷(ATP)、心肌组织腺核苷总量(TAN)均接近正常水平,脂质过氧化物水平低于单纯缺血再灌注组。该结果证明,在缺血前预灌注时与缺血后再灌注时给予复方丹参滴丸均可通过增加心肌能量储备,抑制脂质过氧化物的生成而保护心肌细胞。
心肌细胞死亡是心肌缺血再灌注中最严重的损伤形式,包括细胞坏死和细胞凋亡。细胞凋亡的发生受多种基因表达的调控。心肌梗死后部分心肌细胞发生凋亡,很可能与缺血所致的细胞钙超载和氧自由基作用有关。赵明中等的研究证实,复方丹参滴丸能明显减少心肌缺血再灌注后心肌细胞凋亡数量,缩小缺血再灌注大鼠的心肌梗死范围,显著减轻病理损伤程度,且随复方丹参滴丸剂量加大作用更强。在培养的心肌细胞中进行缺氧实验显示,复方丹参滴丸干预可明显下调凋亡蛋白Fas表达,轻度上调凋亡抑制蛋白Bcl-2表达,进一步显示复方丹参滴丸对细胞内凋亡相关基因的蛋白表达有一定影响。
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复方丹参滴丸改善微血管循环 白蛋白外漏和肥大细胞脱颗粒是微循环障碍的重要标志之一。韩晶岩等研究了复方丹参滴丸对内毒素和缺血再灌注所引起的微循环障碍的改善作用,证实复方丹参滴丸对缺血再灌注引起的大鼠肠系膜微循环障碍有明显的改善作用,表现在:①可抑制丹参不能发挥作用的缺血早期白蛋白外漏;②有效抑制肥大细胞脱颗粒;③抑制血管内皮细胞和白细胞氧化物的产生;④抑制白细胞与血管内皮细胞的黏附;⑤对缺血再灌注后的细胞黏附因子、过氧化以及白细胞与内皮细胞的相互作用也有影响。
陈信义等选用球结膜微循环和血栓弹力图为指标,观察120例冠心病心绞痛患者用药前后的反应。结果显示,复方丹参滴丸对患者球结膜微循环、血栓弹力图有较明显影响,用药后患者微细动脉血管内径增宽,微细静脉血管内径变窄,微细动脉血流速度与血流量有较明显地增加。
复方丹参滴丸抗氧化、抗炎、保护血管内皮,抑制动脉粥样斑块形成及内膜增生 血管内皮细胞相关介质一氧化氮(NO)和血管收缩因子内皮素-1(ET-1)等之间的平衡维持着血管的稳定性。王东霞等在培养的人脐静脉内皮细胞脂多糖(LPS)损伤模型中发现,损伤后不同浓度的复方丹参滴丸均明显减轻LPS所致人血管内皮细胞损伤,说明复方丹参滴丸对血管内皮细胞具有明显保护作用。许晶兰等将不同浓度复方丹参滴丸用于过氧化氢损伤造模前后的培养液中,发现在预防和治疗组复方丹参滴丸能平衡NO生成,显著增高细胞活性,对过氧化氢所致内皮损伤有明显拮抗作用。
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动脉粥样硬化病变是对局部损伤的一种保护性炎症-纤维增殖性回应。斑块形成过程中,脂质沉积是最重要的因素。陈良等在新西兰大白兔球囊拉伤腹主动脉后高脂饲养模型中的研究表明,复方丹参滴丸治疗可降低总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平,升高高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平。马晓静等用类似的方法造模观察复方丹参滴丸对损伤内膜修复情况的影响,发现复方丹参滴丸组术后NO浓度明显高于对照组,内膜增生程度较对照组明显减轻,新生内膜中血管平滑肌细胞和纤维组织较对照组明显减少,故认为复方丹参滴丸能促进损伤内膜的修复,减少内膜增生。
复方丹参滴丸增加冠脉血流量,改善血流变 高脂血症可导致血管内皮损伤、脱落,血小板黏附和聚集。复方丹参滴丸可显著增加大鼠冠脉流量但不增加心率,有助于改善心脏氧和营养物质的供给。林成仁等研究复方丹参滴丸对家兔实验性高脂血症及动脉粥样硬化的影响,结果表明,复方丹参滴丸明显降低家兔血清TC、甘油三酯(TG)、LDL、极低密度脂蛋白(VLDL)浓度及TC/HDL比值,明显升高HDL浓度。
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复方丹参滴丸抑制血小板黏附和聚集 内皮功能失调、内皮完整性破坏可触发一系列分子和生物化学反应使血流停滞,而血管壁修复、抑制或拮抗血小板黏附和聚集是防止血栓形成的关键环节。复方丹参滴丸抗血小板活化和聚集是从多部位、多层面和多靶点发挥作用。
冯洁等发现,复方丹参滴丸对二磷酸腺苷(ADP)、凝血酶和胶原诱导的大鼠血小板聚集均有明显抑制作用,且呈剂量依赖关系。张雷等的研究证实,复方丹参滴丸可抑制高脂喂养犬血小板过度活化。血浆A颗粒膜蛋白-140(GMP-140)是血小板激活时的特异性分子标志物。金露等的研究显示,治疗前,治疗组和对照组GMP-140水平明显高于健康人组,复方丹参滴丸联合阿司匹林治疗后,治疗组心绞痛症状、心电图缺血改善、血浆GMP-140水平较对照组(单服阿司匹林)显著降低,与健康人组无显著差异。对阿司匹林抵抗者,加用复方丹参滴丸能明显改善阿司匹林抵抗状态,降低血小板聚集率,总有效率为85%,平均降幅为51.57%。
2. 复方丹参滴丸治疗冠心病的临床研究进展
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由于复方丹参滴丸具有上述多靶点作用,其对各种类型冠心病,包括稳定或不稳定型心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、无症状心肌缺血以及介入的围手术期治疗等均有显著效果。冠心病心绞痛属中医“胸痹”范畴,其机制为血瘀心脉、痹阻不通,不通则痛。复方丹参滴丸是以水溶性丹参素、三七皂苷为主要成分的一种纯中药制剂,具有活血通脉、化瘀止痛之功效,使瘀血消散,气血调达而治疗胸痹心痛的作用。
复方丹参滴丸治疗稳定型心绞痛的临床疗效已获肯定。临床报道其疗效为83.8%~96.5%,优于硝酸异山梨酯(75%~87%)。复方丹参滴丸治疗12周后,缓解症状有效率和心电图心肌缺血改善率分别为91.3%和76.8%,均优于硝酸异山梨酯(分别为78.8%和60.6%)。这表明,复方丹参滴丸治疗心绞痛长期应用安全有效,且随着治疗时间的延长,临床效果更加显著。
复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗老年不稳定型心绞痛,症状缓解率高,同时能改善心功能,降低心律失常及心肌梗死、猝死发生率。临床研究还显示,对于急性心肌梗死患者,发病后4~5周开始应用复方丹参滴丸,连续使用1年,与普萘洛尔组相比,能明显增加左室射血分数,降低左心衰竭发生率,因此复方丹参滴丸可用于急性心肌梗死后的二级预防。
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3. 结语与展望
现代药物的治疗,除“直观”的抗心绞痛等作用以外,“非直观”作用越来越受重视,如抗动脉粥样硬化、抗炎、稳定斑块、抗血小板、抗凝或促进纤溶等。同时,药物对血糖代谢的影响,对靶器官、内皮功能的保护作用等也应受关注。复方丹参滴丸正是具有上述多靶点药理作用,采用现代药学技术研制而成的高效、速效、多效的纯中药滴丸制剂,防治冠心病疗效确切,且能改善微血管循环,对糖尿病微血管并发症,包括糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病均有很好的防治作用。
该药目前已经通过了美国FDA的临床新药申请,上市前的Ⅱ期临床研究正在美国进行,该研究是多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,针对的是冠心病、稳定型心绞痛患者,严格按照国际上治疗稳定型心绞痛药物的金标准进行效果评价,为中成药走向世界迈出了关键性的一步。, 百拇医药