乳腺癌的药物治疗
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2008年6月4日
1.Her-2基因是乳腺癌主要的高危因素。
Her-2基因表达的人表皮细胞生长因子受体-2(EGFR-2)也称为neu、C-erb-2、Her-2/neu，约在20-30%的乳腺癌细胞中过度表达，HER-2基因过度表达的乳腺癌生长迅速、侵袭性强，容易出现腋窝淋巴结转移和远处转移，生存期明显缩短。从临床资料分析得知，对腋窝淋巴结阴性的“低危”乳腺癌患者手术后，HER-2过度表达的10年生存率明显低于Her-2正常组，腋窝淋巴结阳性者的预后则更差。在复发转移性乳腺癌，Her-2过度表达者的中位生存期仅3年，而Her-2阴性的中位生存期却达6-7年。
2. Her-2往往是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要标志。
2.1 体外研究：体外内分泌治疗耐药的细胞株显示Her-2过度表达的乳腺癌细胞对TAM耐药，但对芳香化酶抑制剂是否耐药却取决于癌细胞是否依赖雌激素，若不依赖雌激素则对其耐药 。Her-2介导抗雌激素的耐药是通过AKT 或促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)增加ER非配体依赖的磷酸化或转录激活实现的，用Her-2抗体或抑制剂可克服耐药。
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2.2 早期乳腺癌内分泌治疗的回顾性分析表明，Her-2过度表达率为29.7%，Her-2表达与肿瘤大小成正比、与ER状态成反比；另一项研究更表明，ER阳性、Her-2过度表达的患者用TAM治疗的预后比不接受治疗者还差、无病生存期更短。
2.3 一项241例手术后第一次复发转移的TAM内分泌一线解救治疗结果显示，Her-2过度表达率32%，Her-2过度表达组和 Her-2阴性组的临床总有效率(CR+PR+SD≥6个月)分别为38%和56%，中位进展时间(TTP)分别为4.1个月和8.7个月；进一步的分层分析更表明ER(+)、Her-2过度表达组和ER(+)、 Her-2阴性组经TAM治疗后临床总有效率分别为24%和64%，TTP分别为5.5个月和11.2个月，说明 Her-2过度表达明显降低复发转移乳腺癌的疗效。
2.4 二项用甲地孕酮作为复发转移乳腺癌二线解救治疗的研究也提示， Her-2过度表达组对甲地孕酮的反应率仅为20.3-23%，而Her-2低表达组则为40.9-45%；TTP分别为3.0个月和5.9个月；生存期分别为17.1个月和29.0个月，预示Her-2过度表达的复发转移乳腺癌对甲地孕酮存在耐药性。
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2.5 Her-2过度表达的乳腺癌对芳香化酶的内分泌治疗却高度敏感。Ellis组织的一项多中心Ⅲ期新辅助内分泌治疗的随机分组研究，300例均为绝经后未接受任何治疗而不适合保乳手术的术前病例分别采用来曲唑和TAM新辅助治疗，有效率分别为88%和21%，进一步分析来曲唑治疗组，Her-2过度表达、ER(+)组有效率为88%明显高于Her-2阴性、ER(+)的54%，而TAM组中的结果却相反，Her-2过度表达、ER(+)组21%明显低于Her-2 阴性、ER(+)组的42%，由此说明Her-2过度表达并不总是内分泌治疗的耐药标志，对芳香化酶抑制剂治疗可能是更为有效的标志。其可能机制是来曲唑能显著降低雌激素水平绕过 Her-2-TAM耐药途径。
3.赫赛汀的临床效果。
3.1单药应用：赫赛汀是人源化的Her-2单克隆抗体，与 Her-2有高度亲合力，其95%为人源化，致敏源性低，赫赛汀与 Her-2特异性结合后一方面能阻止细胞内信号传递，另一方面也能诱导NK细胞和单核巨噬细胞的抗肿瘤作用。赫赛汀的标准用法是首剂为4mg/kg，以后每周2mg/kg连续3周、休息1周。赫赛汀治疗难治、复发、转移的晚期乳腺癌仍有26%的总有效率，中位缓解时间18.8个月，中位生存期24.4个月。
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3.2与长春瑞宾联用：长春瑞宾(NVB)25mg/M2 每周一次，赫赛汀的首剂4mg/kg以后每周2mg/kg治疗转移性乳腺癌40例， Her-2过度表达的有效率75%。Her-2 (+++)的患者有效率更高达80%，其主要副作用是Ⅰ-Ⅱ度的中性粒细胞减少症。
3.3 与紫杉醇联用：紫杉醇每周90mg/m2、赫赛汀首剂为4mg/kg以后每周2mg/kg连续3周的联合方案治疗95例乳腺癌(二线方案)，其中曾接受蒽环类治疗的患者有效率仍高达56.8%,Her-2阳性患者的有效率达75%，主要副作用与单药紫杉醇的3周治疗方案相似，但单药紫杉醇3周方案的有效率仅有30-40%。
3.4 与蒽环类药物联用：蒽环类药物是治疗乳腺癌疗效确切的一线药物，为减少心脏毒性，多用表阿霉素取代阿霉素与赫赛汀联用。
3.5与内分泌治疗联用：赫赛汀能逆转TAM的耐药性，这为赫赛汀联合内分泌药物治疗转移性乳腺癌提供了临床依据，目前已有阿那曲唑联合赫赛汀治疗转移性和TAM耐药乳腺癌的大宗临床研究。
3.6与吉西他滨联用。, 百拇医药
Her-2基因表达的人表皮细胞生长因子受体-2(EGFR-2)也称为neu、C-erb-2、Her-2/neu，约在20-30%的乳腺癌细胞中过度表达，HER-2基因过度表达的乳腺癌生长迅速、侵袭性强，容易出现腋窝淋巴结转移和远处转移，生存期明显缩短。从临床资料分析得知，对腋窝淋巴结阴性的“低危”乳腺癌患者手术后，HER-2过度表达的10年生存率明显低于Her-2正常组，腋窝淋巴结阳性者的预后则更差。在复发转移性乳腺癌，Her-2过度表达者的中位生存期仅3年，而Her-2阴性的中位生存期却达6-7年。
2. Her-2往往是乳腺癌内分泌治疗耐药的重要标志。
2.1 体外研究：体外内分泌治疗耐药的细胞株显示Her-2过度表达的乳腺癌细胞对TAM耐药，但对芳香化酶抑制剂是否耐药却取决于癌细胞是否依赖雌激素，若不依赖雌激素则对其耐药 。Her-2介导抗雌激素的耐药是通过AKT 或促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)增加ER非配体依赖的磷酸化或转录激活实现的，用Her-2抗体或抑制剂可克服耐药。
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2.2 早期乳腺癌内分泌治疗的回顾性分析表明，Her-2过度表达率为29.7%，Her-2表达与肿瘤大小成正比、与ER状态成反比；另一项研究更表明，ER阳性、Her-2过度表达的患者用TAM治疗的预后比不接受治疗者还差、无病生存期更短。
2.3 一项241例手术后第一次复发转移的TAM内分泌一线解救治疗结果显示，Her-2过度表达率32%，Her-2过度表达组和 Her-2阴性组的临床总有效率(CR+PR+SD≥6个月)分别为38%和56%，中位进展时间(TTP)分别为4.1个月和8.7个月；进一步的分层分析更表明ER(+)、Her-2过度表达组和ER(+)、 Her-2阴性组经TAM治疗后临床总有效率分别为24%和64%，TTP分别为5.5个月和11.2个月，说明 Her-2过度表达明显降低复发转移乳腺癌的疗效。
2.4 二项用甲地孕酮作为复发转移乳腺癌二线解救治疗的研究也提示， Her-2过度表达组对甲地孕酮的反应率仅为20.3-23%，而Her-2低表达组则为40.9-45%；TTP分别为3.0个月和5.9个月；生存期分别为17.1个月和29.0个月，预示Her-2过度表达的复发转移乳腺癌对甲地孕酮存在耐药性。
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2.5 Her-2过度表达的乳腺癌对芳香化酶的内分泌治疗却高度敏感。Ellis组织的一项多中心Ⅲ期新辅助内分泌治疗的随机分组研究，300例均为绝经后未接受任何治疗而不适合保乳手术的术前病例分别采用来曲唑和TAM新辅助治疗，有效率分别为88%和21%，进一步分析来曲唑治疗组，Her-2过度表达、ER(+)组有效率为88%明显高于Her-2阴性、ER(+)的54%，而TAM组中的结果却相反，Her-2过度表达、ER(+)组21%明显低于Her-2 阴性、ER(+)组的42%，由此说明Her-2过度表达并不总是内分泌治疗的耐药标志，对芳香化酶抑制剂治疗可能是更为有效的标志。其可能机制是来曲唑能显著降低雌激素水平绕过 Her-2-TAM耐药途径。
3.赫赛汀的临床效果。
3.1单药应用：赫赛汀是人源化的Her-2单克隆抗体，与 Her-2有高度亲合力，其95%为人源化，致敏源性低，赫赛汀与 Her-2特异性结合后一方面能阻止细胞内信号传递，另一方面也能诱导NK细胞和单核巨噬细胞的抗肿瘤作用。赫赛汀的标准用法是首剂为4mg/kg，以后每周2mg/kg连续3周、休息1周。赫赛汀治疗难治、复发、转移的晚期乳腺癌仍有26%的总有效率，中位缓解时间18.8个月，中位生存期24.4个月。
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3.2与长春瑞宾联用：长春瑞宾(NVB)25mg/M2 每周一次，赫赛汀的首剂4mg/kg以后每周2mg/kg治疗转移性乳腺癌40例， Her-2过度表达的有效率75%。Her-2 (+++)的患者有效率更高达80%，其主要副作用是Ⅰ-Ⅱ度的中性粒细胞减少症。
3.3 与紫杉醇联用：紫杉醇每周90mg/m2、赫赛汀首剂为4mg/kg以后每周2mg/kg连续3周的联合方案治疗95例乳腺癌(二线方案)，其中曾接受蒽环类治疗的患者有效率仍高达56.8%,Her-2阳性患者的有效率达75%，主要副作用与单药紫杉醇的3周治疗方案相似，但单药紫杉醇3周方案的有效率仅有30-40%。
3.4 与蒽环类药物联用：蒽环类药物是治疗乳腺癌疗效确切的一线药物，为减少心脏毒性，多用表阿霉素取代阿霉素与赫赛汀联用。
3.5与内分泌治疗联用：赫赛汀能逆转TAM的耐药性，这为赫赛汀联合内分泌药物治疗转移性乳腺癌提供了临床依据，目前已有阿那曲唑联合赫赛汀治疗转移性和TAM耐药乳腺癌的大宗临床研究。
3.6与吉西他滨联用。, 百拇医药