白藜芦醇双重保护作用的分子机制
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张翠华,美国华人糖尿病学会财务部长,美国密苏里大学终身教授,美国国立卫生研究院(NIH)和美国心脏学会(AHA)项目评审专家,AHA理事,生理学会心血管分会理事;American Journal of Physiology:Heart and Circulatory Physiology、Basic Research in Cardiology编委。主要研究方向:炎性因子在心脏缺血再灌注损伤中的作用及机制;心血管疾病内皮功能失调的机制。目前主持的科研项目包括NIH-RO1资助项目2项、AHA资助项目1 项、辉瑞制药科研奖项目1 项和其他合作项目数项。独立从事基础研究12年,发表论文40余篇,参编专著 3 部;指导博士研究生3人,博士后4人,博士后出站5人。
■知识链接 白藜芦醇
白藜芦醇(resveratrol),化学名为三羟基芪,是一种天然抗氧化物,在红葡萄皮、红葡萄酒和葡萄汁中含量很高,在蓝莓、花生等食品中含量也较为丰富。1992 年,哈佛大学医学院研究人员在《新英格兰医学杂志》上发表文章,认为适量饮用葡萄酒是减少心脏病的9种科学方法之一。同年,Seimann 和Creasy 报道,在红葡萄酒中发现了白藜芦醇的存在。1995年,日本研究人员进一步确认,白藜芦醇多存在于葡萄果皮上,通过浸渍与发酵进入酒中。红葡萄酒中白藜芦醇含量约为1 mg/L,白葡萄酒中约为0.2 mg/L。流行病学研究表明,尽管地中海人群膳食结构中脂肪含量很高,但心血管发病率却远低于其他西方国家,经分析发现,地中海膳食结构中富含白藜芦醇。
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A 对糖尿病的治疗作用
白藜芦醇通过激活SIRT1减轻胰岛素抵抗、调节能量代谢紊乱
SIRT1基因是迄今为止在哺乳动物细胞中发现的与沉默调控基因Sir2同源性最高的同系物,是一种二氢尿嘧啶脱氢酶(NAD)依赖的去乙酰化酶,参与众多基因转录、能量代谢及细胞衰老的调节过程。最新研究表明,白藜芦醇作为SIRT1激动剂,具有拟“卡路里限量”的作用,可通过活化SIRT1下游的信号传导通路对糖尿病、心血管疾病等与衰老相关的疾病产生重要的保护作用。SIRT1不仅可增加线粒体含量、延长细胞存活期,还能调控胰岛?茁细胞的胰岛素分泌功能,具有减轻胰岛素抵抗的作用,其机制可能与沉默酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B(PTP1B)的表达相关。此外,SIRT1能通过激活Forkhead转录因子(Foxo1)并调节转录因子Foxo1与C/EBP ?琢的相互作用增加血清脂联素的表达。
B 对心血管的保护作用
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白藜芦醇可作用于抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、抗凋亡、调节血管生成及功能等多个信号途径,还可抑制衰老相关基因
对白藜芦醇心血管保护作用及其机制的研究已进行得比较深入。白藜芦醇通过抗氧化、抗炎、抗血小板聚集、抗凋亡、调节血管生成及功能等多个信号途径,对改善心肌缺血、内皮细胞损伤、动脉粥样硬化斑块形成、心肌肥大和心律失常等具有明显的效果(见图1)。最新研究表明,SIRT1表达的适当增加可改善与衰老相关的心脏功能改变,其机制可能是在调节Bcl-2基因介导的细胞保护作用的同时,抑制衰老相关基因(p15、p19、p53)的表达。
C 对糖尿病合并心血管疾病的保护作用
改善心肌缺血再灌注损伤
改善大血管和微血管病变
缺血性心脏病是最常见的糖尿病心血管并发症。目前研究表明,白藜芦醇能降低链脲佐菌素(STZ)诱发糖尿病大鼠模型的血糖水平,改善心肌缺血再灌注引起的心脏功能损伤、减少梗死面积、改善心肌细胞凋亡。其机制可能是诱导磷酸化蛋白激酶(p-Akt)、磷酸化内皮型一氧化氮合酶(p-eNOS)、硫氧还蛋白-1(Trx-1)、血红素氧合酶-1(HO-1)和血管内皮生长因子(VEGF)的表达,并增加锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的活性。还有研究表明,白藜芦醇能通过增加Zucker肥胖大鼠葡萄糖转运蛋白-4(GLUT-4)的表达,降低内皮素(ET)表达和心肌细胞凋亡,从而改善缺血再灌注引起的心肌损伤。Das等运用蛋白质组学方法比较了正常大鼠和STZ诱发糖尿病大鼠心肌组织蛋白表达谱的区别。结果表明,多种伴随蛋白(chaperone protein)和氧化还原蛋白(redox protein)的表达在糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中明显升高,而白藜芦醇治疗能降低这些应激蛋白(Hsc70、HSPβ6、GRP75、Prdx-1、Prdx-3)的表达水平。 因此,采用不同糖尿病动物模型和最新生物医学技术的研究成果,结合糖尿病病理特点对糖尿病合并的缺血再灌注损伤研究将成为未来的研究热点之一。
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高糖、高游离脂肪酸和胰岛素抵抗引起内皮细胞、血管平滑肌细胞损伤和血栓形成,最终导致以内皮细胞功能失常及动脉粥样硬化斑块形成为特征的糖尿病大血管和微血管病变。
白藜芦醇能促进腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化,激活其下游信号分子乙酰辅酶A羧化酶(ACC),从而降低血脂、抑制低密度脂蛋白(LDL)受体缺乏的糖尿病小鼠动脉粥样硬化形成。白藜芦醇还能提高果糖喂养大鼠肠系膜动脉内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性,eNOS在促进一氧化氮(NO)生成和改善血管功能中的重要作用,可能是白藜芦醇血管保护作用的主要机制之一。此外,白藜芦醇的抗氧化作用、抗炎作用均可能是其对糖尿病合并心脏血管病变保护作用的重要途径。我们的研究结果表明,白藜芦醇能通过抑制肿瘤坏死因子-α(TNFα)诱导的核转录因子?资B(NF?资B)激活,改善瘦素受体缺陷糖尿病小鼠心肌组织氧化和(或)硝化应激状态。此外,白藜芦醇能改善瘦素受体缺陷糖尿病小鼠的主动脉内皮功能。其机制可能是通过抑制TNFα诱导的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)[NAD(P)H]氧化酶激活降低活性氧(ROS)的水平,同时上调磷酸化eNOS的表达,提高NO的有效生物量,起到调节糖尿病小鼠内皮依赖性血管舒张功能的作用。
综上所述,白藜芦醇是对糖尿病和心血管疾病均具有调节作用的天然化合物,对其保护作用及分子机制的研究具有重要意义。这方面的研究成果不仅能为白藜芦醇的临床应用奠定基础,而且其研究方法及思路对分子水平上药物新靶点的建立和天然产物的开发也有一定的启示作用。
图1 白藜芦醇心血管保护作用的分子机制
缩写 CREB:cAMP反应元件结合蛋白;ICAM/VCAM:细胞间黏附分子/血管细胞黏附分子;MAPK:促分裂原活化蛋白激酶;ERK:细胞外信号调节激酶;JNK:c-Jun氨基末端激酶;iNOS:诱导型一氧化氮合酶。, http://www.100md.com