NBL危险分期中影像学评估的意义
神经母细胞瘤(NBL)是起源于胚胎交感神经细胞和肾上腺髓质的恶性肿瘤,是儿童期最常见的颅外实体瘤,占儿童恶性肿瘤的8%~10%。NBL发病高峰年龄为2岁,90%在5岁内发病,约75%的病变位于腹膜后间隙。NBL临床表现有很大的异质性,而且具有恶性程度高、发病隐匿和早期转移的特点,因此治疗难度大,单一治疗预后差,需要多学科联合诊治。目前,国际上多采用化疗(包括自体干细胞移植为主的巩固化疗)、手术、放疗和免疫治疗的联合治疗方案。除治疗手段外,临床分期、年龄也是最主要的预后影响因素,因此,治疗前进行临床危险性评估以确定分期是NBL临床研究的重要内容。
既往分期标准多有不足
NBL临床研究的难题之一是缺乏统一的诊断、临床分期、危险性分组以及疗效判定标准。为了解决这些问题,近年来举行的国际神经母细胞瘤会议提出了国际神经母细胞瘤分期系统(INSS,表1)、国际神经母细胞瘤疗效标准(INRC)和国际神经母细胞瘤病理分类系统(INPC)。但越来越多的临床研究发现,这些系统在临床应用中仍然存在很大的局限性。美国儿童肿瘤协作组(COG)等的临床研究表明,NBL的临床分期标准应该包括早期治疗效应,但INSS分期的主要依据是手术和病理结果,不适于判断初始患者的危险度。例如,对于肿瘤越过中线和包绕一侧肾动脉的患者,第一次手术结果可能为:①肿瘤完全切除;②手术切除但存在微小残留病灶;③经皮组织活检、未切除完整病灶。对应于这三种情况,该患者的INSS分期将分别为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。INSS的另一缺点是,Ⅰ和Ⅱ期患者分期时肿瘤已经手术切除,因此,如果接受手术治疗,患者为Ⅰ期和Ⅱ期,如果不接受手术,那么分期就不恰当,这将会影响治疗策略的选择。
, 百拇医药
新分期注重影像学评估
为了纠正INSS存在的缺点,并比较和评估不同NBL治疗方案的疗效,2005年9月举行的国际神经母细胞瘤会议提出了新的国际神经母细胞瘤危险分组系统(INRGSS,表2)。考虑到现代影像学检查较外科手术所见更为客观,而且影像学资料可以保留以便于回顾性分析,因此INRGSS的评价基础是根据影像学危险因素(IDRF,表3)定义局部病灶。根据IDRF,如果存在外科危险因素,则不推荐早期手术。IDRF与手术前化疗无关。
准确的淋巴结评估需要手术,但许多患者诊断时未接受手术,因此,评估淋巴结侵犯是一道难题,甚至在术后仍然如此。INRGSS中,骨盆肿瘤伴腹股沟淋巴结病变、纵膈肿瘤伴胸膜渗出、腹腔肿瘤伴腹水等属于局限性肿瘤。转移病灶是指肿瘤侵犯非区域淋巴结或局部淋巴结,但是上腹部病灶可伴有下纵膈淋巴结病变。间碘苄胍(MIBG)扫描是该分组系统必需的检查,如发现在原发病灶远处有一处局限性病灶即可诊断转移病灶。如果MIBG扫描未提示骨转移,原因可能为肿瘤对MIBG不敏感或MIBG扫描前肿瘤已切除,此时须做骨扫描以进一步除外骨转移可能性。诊断骨髓转移主要根据形态学,而不是免疫学或分子生物学检查。由于统计学分析显示年龄超过1岁患儿的治疗效果仍然较好,故年龄≤18个月的INRGSS-Ms相当于INSS-Ⅳs期。INRGSS分期标准中不包括中线,但IDRF中涵盖中线。
, 百拇医药
INRGSS与患者年龄、N-myc状态和组织病理学结果密切相关,因此,该系统也要求了解肿瘤生物学特征,做必要的肿瘤切除后组织病理活检。对于其他因素,未来将进一步根据INRGSS临床应用的统计学分析结果,决定其是否加入INRGSS。
表1 国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)
Ⅰ肿瘤局限于原发组织或器官
ⅡA不完全切除的单侧肿瘤,扩散至原发组织或器官附近,但不超过中线*,
无同侧区域淋巴结转移
ⅡB完全或不完全切除的单侧肿瘤,同侧淋巴结转移,但对侧淋巴结无侵犯
Ⅲ肿瘤超越中线,有双侧淋巴结转移。
Ⅳ肿瘤转移到骨髓等远处组织或淋巴结
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ⅣS病程属Ⅰ期或Ⅱ期的肿瘤,有肝、皮肤和骨髓等远处转移(骨骼除外),
但骨骼摄片示无溶骨性破坏
*中线为脊柱
表2 国际神经母细胞瘤危险分组系统(INRGSS)
L1局限性肿瘤,无影响生命的IDRF
L2局限性肿瘤,有一个或多个IDRF
M有远处转移病灶(除Ms外)
Ms转移病灶限于皮肤和(或)肝脏和(或)骨髓,并且年龄小于18个月
表3 影像学危险因素(IDRF)
, http://www.100md.com ● 颈部:
肿瘤包绕颈动脉和(或)椎动脉和(或)颈内静脉;肿瘤蔓延到颅底部
● 颈-胸部:
肿瘤包绕臂丛根;肿瘤包绕锁骨下血管和(或)椎动脉或颈动脉;肿瘤压迫气管
● 胸部:
肿瘤包绕主动脉和(或)主支;肿瘤压迫气管和(或)主支气管;下纵膈肿瘤浸润T9~T12椎间;明显的胸膜浸润,有或无肿瘤细胞
● 胸-腹部:
肿瘤包绕主动脉和(或)腔静脉
● 腹部-骨盆:
肿瘤浸润肝门;肿瘤浸润肠系膜根部的肠系膜上动脉;肿瘤包绕腹腔干和(或)肠系膜上动脉;肿瘤侵犯一侧或二侧肾蒂;肿瘤包绕主动脉和(或)腔静脉;肿瘤包绕髂部血管;骨盆肿瘤越过坐骨窝;腹水,有或无肿瘤细胞
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● 哑铃状肿瘤伴脊柱压迫症状
● 邻近器官或结构侵犯或浸润:
心包,膈肌,肾脏、肝,十二指肠-胰腺,肠系膜和其他
■ NBL相关研究
神经母细胞瘤:维A酸如何诱导分化?
对神经母细胞瘤(NBL)细胞,维A酸可以诱导细胞周期停滞及细胞分化。西班牙Cuende等研究发现,该作用可能是通过调节分裂后期促进复合物(APC)Cdh1实现的[Oncogene.2008, 27(23): 3339]。
Cuende等利用NBL细胞系进行了研究,发现维A酸诱导的Cdh1核内蓄积与F盒蛋白(一种细胞周期调节蛋白)家族的Skp2失稳和细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂p27蓄积相平行。在维A酸诱导下,NBL细胞增殖受抑,从而使核输出因子Rae1的mRNA和蛋白丰度降低,而Rae1可限制Cdh1在有丝分裂中的活性。另外,Rae1过表达或抑制Cdh1均可促进Skp2蓄积、p27失稳,并防止维A酸诱导的细胞周期停滞和分化。相反,抑制Rae1能加速维A酸诱导的分化作用。
, 百拇医药
研究者据此认为,维A酸通过下调Rae1,促进Cdh1介导的Skp2降解,最终导致NBL细胞周期停滞和细胞分化。
GD2:神经母细胞瘤预后标志物
意大利Gaslini研究所Corrias等报告,对于局灶性神经母细胞瘤(NBL)患儿,初诊时检测骨髓GD2阳性细胞,有助于评估患儿预后「Br J Cancer 2008, 98(2): 263」。
研究者纳入145例初诊的局灶性NBL患儿,应用抗GD2抗体免疫组化方法,在9例(13.1%)患儿骨髓中检出GD2阳性细胞。7/19例(38.8%)GD2阳性和12/126例(9.5%)GD2阴性的患儿出现疾病复发。GD2阳性患儿的5年无事件生存率(EFS,62.2%对89.9%,P<0.001)和总生存率(74.9%对95.9%,P=0.005)均显著低于GD2阴性者。GD2阳性的患儿不存在其他已知危险因素,特别是Myc-N扩增和1p缺失。在Myc-N阴性的患儿中,GD2和1p缺失均阴性者的EFS显著优于这两种标志物任一阳性者(96.9%对66.0%,P<0.001)。(金眉)
点评
关于神经母细胞瘤(NBL)患者残留病的检测指标是目前临床研究的难点之一。本文应用NBL特异性抗体——抗GD2抗体免疫组化方法进行骨髓残留神经母细胞的检测,为我们开拓了思路,有助于临床研究的深入。
(马晓莉), 百拇医药
既往分期标准多有不足
NBL临床研究的难题之一是缺乏统一的诊断、临床分期、危险性分组以及疗效判定标准。为了解决这些问题,近年来举行的国际神经母细胞瘤会议提出了国际神经母细胞瘤分期系统(INSS,表1)、国际神经母细胞瘤疗效标准(INRC)和国际神经母细胞瘤病理分类系统(INPC)。但越来越多的临床研究发现,这些系统在临床应用中仍然存在很大的局限性。美国儿童肿瘤协作组(COG)等的临床研究表明,NBL的临床分期标准应该包括早期治疗效应,但INSS分期的主要依据是手术和病理结果,不适于判断初始患者的危险度。例如,对于肿瘤越过中线和包绕一侧肾动脉的患者,第一次手术结果可能为:①肿瘤完全切除;②手术切除但存在微小残留病灶;③经皮组织活检、未切除完整病灶。对应于这三种情况,该患者的INSS分期将分别为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期。INSS的另一缺点是,Ⅰ和Ⅱ期患者分期时肿瘤已经手术切除,因此,如果接受手术治疗,患者为Ⅰ期和Ⅱ期,如果不接受手术,那么分期就不恰当,这将会影响治疗策略的选择。
, 百拇医药
新分期注重影像学评估
为了纠正INSS存在的缺点,并比较和评估不同NBL治疗方案的疗效,2005年9月举行的国际神经母细胞瘤会议提出了新的国际神经母细胞瘤危险分组系统(INRGSS,表2)。考虑到现代影像学检查较外科手术所见更为客观,而且影像学资料可以保留以便于回顾性分析,因此INRGSS的评价基础是根据影像学危险因素(IDRF,表3)定义局部病灶。根据IDRF,如果存在外科危险因素,则不推荐早期手术。IDRF与手术前化疗无关。
准确的淋巴结评估需要手术,但许多患者诊断时未接受手术,因此,评估淋巴结侵犯是一道难题,甚至在术后仍然如此。INRGSS中,骨盆肿瘤伴腹股沟淋巴结病变、纵膈肿瘤伴胸膜渗出、腹腔肿瘤伴腹水等属于局限性肿瘤。转移病灶是指肿瘤侵犯非区域淋巴结或局部淋巴结,但是上腹部病灶可伴有下纵膈淋巴结病变。间碘苄胍(MIBG)扫描是该分组系统必需的检查,如发现在原发病灶远处有一处局限性病灶即可诊断转移病灶。如果MIBG扫描未提示骨转移,原因可能为肿瘤对MIBG不敏感或MIBG扫描前肿瘤已切除,此时须做骨扫描以进一步除外骨转移可能性。诊断骨髓转移主要根据形态学,而不是免疫学或分子生物学检查。由于统计学分析显示年龄超过1岁患儿的治疗效果仍然较好,故年龄≤18个月的INRGSS-Ms相当于INSS-Ⅳs期。INRGSS分期标准中不包括中线,但IDRF中涵盖中线。
, 百拇医药
INRGSS与患者年龄、N-myc状态和组织病理学结果密切相关,因此,该系统也要求了解肿瘤生物学特征,做必要的肿瘤切除后组织病理活检。对于其他因素,未来将进一步根据INRGSS临床应用的统计学分析结果,决定其是否加入INRGSS。
表1 国际神经母细胞瘤分期系统(INSS)
Ⅰ肿瘤局限于原发组织或器官
ⅡA不完全切除的单侧肿瘤,扩散至原发组织或器官附近,但不超过中线*,
无同侧区域淋巴结转移
ⅡB完全或不完全切除的单侧肿瘤,同侧淋巴结转移,但对侧淋巴结无侵犯
Ⅲ肿瘤超越中线,有双侧淋巴结转移。
Ⅳ肿瘤转移到骨髓等远处组织或淋巴结
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ⅣS病程属Ⅰ期或Ⅱ期的肿瘤,有肝、皮肤和骨髓等远处转移(骨骼除外),
但骨骼摄片示无溶骨性破坏
*中线为脊柱
表2 国际神经母细胞瘤危险分组系统(INRGSS)
L1局限性肿瘤,无影响生命的IDRF
L2局限性肿瘤,有一个或多个IDRF
M有远处转移病灶(除Ms外)
Ms转移病灶限于皮肤和(或)肝脏和(或)骨髓,并且年龄小于18个月
表3 影像学危险因素(IDRF)
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肿瘤包绕颈动脉和(或)椎动脉和(或)颈内静脉;肿瘤蔓延到颅底部
● 颈-胸部:
肿瘤包绕臂丛根;肿瘤包绕锁骨下血管和(或)椎动脉或颈动脉;肿瘤压迫气管
● 胸部:
肿瘤包绕主动脉和(或)主支;肿瘤压迫气管和(或)主支气管;下纵膈肿瘤浸润T9~T12椎间;明显的胸膜浸润,有或无肿瘤细胞
● 胸-腹部:
肿瘤包绕主动脉和(或)腔静脉
● 腹部-骨盆:
肿瘤浸润肝门;肿瘤浸润肠系膜根部的肠系膜上动脉;肿瘤包绕腹腔干和(或)肠系膜上动脉;肿瘤侵犯一侧或二侧肾蒂;肿瘤包绕主动脉和(或)腔静脉;肿瘤包绕髂部血管;骨盆肿瘤越过坐骨窝;腹水,有或无肿瘤细胞
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● 哑铃状肿瘤伴脊柱压迫症状
● 邻近器官或结构侵犯或浸润:
心包,膈肌,肾脏、肝,十二指肠-胰腺,肠系膜和其他
■ NBL相关研究
神经母细胞瘤:维A酸如何诱导分化?
对神经母细胞瘤(NBL)细胞,维A酸可以诱导细胞周期停滞及细胞分化。西班牙Cuende等研究发现,该作用可能是通过调节分裂后期促进复合物(APC)Cdh1实现的[Oncogene.2008, 27(23): 3339]。
Cuende等利用NBL细胞系进行了研究,发现维A酸诱导的Cdh1核内蓄积与F盒蛋白(一种细胞周期调节蛋白)家族的Skp2失稳和细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂p27蓄积相平行。在维A酸诱导下,NBL细胞增殖受抑,从而使核输出因子Rae1的mRNA和蛋白丰度降低,而Rae1可限制Cdh1在有丝分裂中的活性。另外,Rae1过表达或抑制Cdh1均可促进Skp2蓄积、p27失稳,并防止维A酸诱导的细胞周期停滞和分化。相反,抑制Rae1能加速维A酸诱导的分化作用。
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研究者据此认为,维A酸通过下调Rae1,促进Cdh1介导的Skp2降解,最终导致NBL细胞周期停滞和细胞分化。
GD2:神经母细胞瘤预后标志物
意大利Gaslini研究所Corrias等报告,对于局灶性神经母细胞瘤(NBL)患儿,初诊时检测骨髓GD2阳性细胞,有助于评估患儿预后「Br J Cancer 2008, 98(2): 263」。
研究者纳入145例初诊的局灶性NBL患儿,应用抗GD2抗体免疫组化方法,在9例(13.1%)患儿骨髓中检出GD2阳性细胞。7/19例(38.8%)GD2阳性和12/126例(9.5%)GD2阴性的患儿出现疾病复发。GD2阳性患儿的5年无事件生存率(EFS,62.2%对89.9%,P<0.001)和总生存率(74.9%对95.9%,P=0.005)均显著低于GD2阴性者。GD2阳性的患儿不存在其他已知危险因素,特别是Myc-N扩增和1p缺失。在Myc-N阴性的患儿中,GD2和1p缺失均阴性者的EFS显著优于这两种标志物任一阳性者(96.9%对66.0%,P<0.001)。(金眉)
点评
关于神经母细胞瘤(NBL)患者残留病的检测指标是目前临床研究的难点之一。本文应用NBL特异性抗体——抗GD2抗体免疫组化方法进行骨髓残留神经母细胞的检测,为我们开拓了思路,有助于临床研究的深入。
(马晓莉), 百拇医药