探讨非小细胞肺癌治疗方向
编者按 2008年4月25日,美国礼来公司吉西他滨(健择)、培美曲塞(力比泰)非小细胞肺癌(NSCLC)联合专家顾问委员会会议在上海召开。会议由上海交通大学附属胸科医院廖美琳教授担任主席,广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授,广州中山大学附属肿瘤医院张力教授和同济大学附属肺科医院周彩存教授分别主持了有关晚期NSCLC治疗热点的专题讨论,来自全国各地的近20位专家在会上发表了个人观点。现将会议重点内容整理如下。
维持治疗对晚期NSCLC患者的意义
NSCLC维持治疗一直备受学术界关注。既往的临床研究表明,采用维持治疗的NSCLC均获得了阴性结果,包括长春瑞滨单药治疗,其中最主要的原因可能是药物引起的不良反应使接受维持治疗的患者无法耐受。目前,两项得到阳性结果的Ⅲ期临床研究分别是有关吉西他滨和培美曲塞单药维持治疗的。
第一项有关吉西他滨的研究由Brodowicz等在Lung Cancer上发表。该研究采用吉西他滨联合顺铂诱导化疗后,对临床获益[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)]的患者继续进行吉西他滨单药维持治疗或给予安慰剂。主要研究终点为至疾病进展时间(TTP),次要终点包括总生存期、缓解率及药物安全性等。
, http://www.100md.com
该研究最终达到了主要终点,即吉西他滨单药维持组的TTP较安慰剂组显著延长了1.6个月。吉西他滨维持治疗后客观有效率也较维持化疗前显著提高18.1%,并显著延缓了患者的症状进展时间(图1,表1)。
此外,吉西他滨维持治疗的毒性反应轻微,耐受性良好。研究者认为,吉西他滨联合顺铂诱导化疗后,吉西他滨单药维持化疗可显著改善TTP,且不影响患者的生活质量,因此NSCLC患者一线选用吉西他滨获益更多。
第二项有关培美曲塞的研究(JMEN研究)于今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布中期结果。JMEN研究是一项前瞻、随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究,所有入组患者既往均接受过4个周期的以铂类为基础的两药联合化疗方案。研究者将所有临床获益的患者随机分为培美曲塞组和安慰剂组,两组均给予最佳支持治疗(BSC)。主要研究终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期、药物安全性等。两组患者的基线特征具有可比性。
, http://www.100md.com
结果显示,该研究也达到了主要终点,即培美曲塞维持治疗组的中位PFS较安慰剂组显著延长,提示培美曲塞作为维持治疗可显著延长一线化疗获益患者的PFS。除3~4度血红蛋白水平降低外,其余不良反应发生率培美曲塞组与安慰剂组相似,说明培美曲塞作为维持治疗安全性良好。
上述两项维持治疗研究的阳性结果得到了与会专家的认可。当然未来有关维持治疗的临床试验还需要继续解决一些问题。
JMEN研究表明,培美曲塞的疗效与组织学类型有关。因此与会专家认为,今后在进行维持治疗研究时,必须将这些影响药物疗效的因素考虑在内。
此外,近年来很多有关靶向药物的研究已经逐步确立了其在晚期NSCLC治疗中的地位,例如抗血管生成药物(ECOG4599、AVAiL研究)一线治疗以及表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)二线治疗(INTEREST、BR21研究)均已获得了高级别的循证医学证据,但未来还需对靶向药物作为维持治疗进行更深入的研究。目前已经开展的FAST-ACT、SATURN等研究可以为我们提供初步的临床证据。
, 百拇医药
组织学类型对化疗敏感性的影响
既往的研究已经明确,组织学类型是影响EGFR-TKI这类靶向药物的重要临床预测因素。最新的临床研究表明,化疗药物的疗效也与组织学类型相关。
JMDB研究是一项前瞻、随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床试验,旨在比较培美曲塞与吉西他滨分别联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的总生存期。
研究结果显示,两组的总生存期相似。值得注意的是,预先设定的亚组分析发现,在腺癌和大细胞癌亚组患者中,培美曲塞相比吉西他滨可显著延长总生存期 1.4个月(11.8个月对10.4个月,P=0.03),死亡风险显著下降19%;而鳞癌亚组分析则显示,吉西他滨组患者的总生存期比培美曲塞组有边缘性延长(P=0.05)(该结果在今年ASCO年会上公布)。
培美曲塞的另两项随机Ⅲ期临床研究的回顾性分析也得到了相似的结果:在培美曲塞与多西他赛二线治疗晚期NSCLCⅢ期研究(JMEI研究)结果显示,非鳞癌患者更能从培美曲塞治疗中获益。在鳞癌亚组患者中,培美曲塞组的中位生存期显著短于多西他赛(6.2个月对7.4个月,P=0.0182),死亡风险比(HR)达到1.563;而在非鳞癌患者中,培美曲塞组中位生存期显著长于多西他赛(9.3个月 对8.0,P=0.0475)。JMEN研究表明,与安慰剂相比,培美曲塞维持治疗可显著延长非鳞癌亚组患者的中位生存期和PFS,并且可提高疾病控制率;而在鳞癌亚组患者中,培美曲塞组与安慰剂组无显著差异(表2)。
, 百拇医药
尽管仍然需要更多前瞻性的随机临床研究证据,但JMDB、JMEI和JMEN 3项研究似乎均证明了培美曲塞更适合非鳞癌患者,而吉西他滨和多西他赛更适合鳞癌患者,也就意味着组织学类型不同也影响到化疗的敏感性。
正确区分临床预测因素及预后因素
近年来,有关EGFR-TKI的临床实践和多项临床研究结果表明,这类药物对亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者的疗效优于其他相应人群。
然而世界肺癌大会(WCLC)公布的INTEREST研究亚组分析结果表明,无论根据临床预测因素(吸烟状态、组织学类型等)还是生物学标志物预测因素(EGFR基因突变、拷贝数增加等),吉非替尼组与多西他赛组的总生存期均无显著差异。与会专家认为,靶向药物的优势人群也是化疗的优势人群,但在临床实践中对靶向药物的使用也是有选择的。而药物基因学与临床研究的结合,如EGFR基因突变、拷贝数增加、蛋白表达,培美曲塞与TS酶、吉西他滨与RRM、铂类和ERCC1、紫杉类与Tublin等,都引领着肺癌治疗向更深的基因组学和蛋白组学层面发展,未来也必将因此拉近个体化治疗与临床实践的距离。专家们建议,今后在开展临床实践和临床研究时,必须充分考虑到这些预后因素对治疗和研究可能产生的影响。
小结
综上所述,吉西他滨和培美曲塞的疗效在多年的临床实践中已得到广泛验证:含吉西他滨的化疗方案是晚期NSCLC的一线标准治疗,可显著延缓疾病进展,使患者获益更多;吉西他滨与培美曲塞维持治疗可显著延长患者的TTP和(或)PFS;培美曲塞在胸部肿瘤的治疗中地位明确,其疗效与标准方案相似或更好,而且安全性良好;在临床实践和临床研究中,必须正确区分预测因素与预后因素对治疗可能产生的影响,以使患者获益最大化。, 百拇医药
维持治疗对晚期NSCLC患者的意义
NSCLC维持治疗一直备受学术界关注。既往的临床研究表明,采用维持治疗的NSCLC均获得了阴性结果,包括长春瑞滨单药治疗,其中最主要的原因可能是药物引起的不良反应使接受维持治疗的患者无法耐受。目前,两项得到阳性结果的Ⅲ期临床研究分别是有关吉西他滨和培美曲塞单药维持治疗的。
第一项有关吉西他滨的研究由Brodowicz等在Lung Cancer上发表。该研究采用吉西他滨联合顺铂诱导化疗后,对临床获益[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)+疾病稳定(SD)]的患者继续进行吉西他滨单药维持治疗或给予安慰剂。主要研究终点为至疾病进展时间(TTP),次要终点包括总生存期、缓解率及药物安全性等。
, http://www.100md.com
该研究最终达到了主要终点,即吉西他滨单药维持组的TTP较安慰剂组显著延长了1.6个月。吉西他滨维持治疗后客观有效率也较维持化疗前显著提高18.1%,并显著延缓了患者的症状进展时间(图1,表1)。
此外,吉西他滨维持治疗的毒性反应轻微,耐受性良好。研究者认为,吉西他滨联合顺铂诱导化疗后,吉西他滨单药维持化疗可显著改善TTP,且不影响患者的生活质量,因此NSCLC患者一线选用吉西他滨获益更多。
第二项有关培美曲塞的研究(JMEN研究)于今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布中期结果。JMEN研究是一项前瞻、随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床研究,所有入组患者既往均接受过4个周期的以铂类为基础的两药联合化疗方案。研究者将所有临床获益的患者随机分为培美曲塞组和安慰剂组,两组均给予最佳支持治疗(BSC)。主要研究终点为无进展生存期(PFS),次要终点包括总生存期、药物安全性等。两组患者的基线特征具有可比性。
, http://www.100md.com
结果显示,该研究也达到了主要终点,即培美曲塞维持治疗组的中位PFS较安慰剂组显著延长,提示培美曲塞作为维持治疗可显著延长一线化疗获益患者的PFS。除3~4度血红蛋白水平降低外,其余不良反应发生率培美曲塞组与安慰剂组相似,说明培美曲塞作为维持治疗安全性良好。
上述两项维持治疗研究的阳性结果得到了与会专家的认可。当然未来有关维持治疗的临床试验还需要继续解决一些问题。
JMEN研究表明,培美曲塞的疗效与组织学类型有关。因此与会专家认为,今后在进行维持治疗研究时,必须将这些影响药物疗效的因素考虑在内。
此外,近年来很多有关靶向药物的研究已经逐步确立了其在晚期NSCLC治疗中的地位,例如抗血管生成药物(ECOG4599、AVAiL研究)一线治疗以及表皮生长因子受体-酪氨酸酶抑制剂(EGFR-TKI)二线治疗(INTEREST、BR21研究)均已获得了高级别的循证医学证据,但未来还需对靶向药物作为维持治疗进行更深入的研究。目前已经开展的FAST-ACT、SATURN等研究可以为我们提供初步的临床证据。
, 百拇医药
组织学类型对化疗敏感性的影响
既往的研究已经明确,组织学类型是影响EGFR-TKI这类靶向药物的重要临床预测因素。最新的临床研究表明,化疗药物的疗效也与组织学类型相关。
JMDB研究是一项前瞻、随机、双盲、多中心、Ⅲ期临床试验,旨在比较培美曲塞与吉西他滨分别联合顺铂一线治疗晚期NSCLC患者的总生存期。
研究结果显示,两组的总生存期相似。值得注意的是,预先设定的亚组分析发现,在腺癌和大细胞癌亚组患者中,培美曲塞相比吉西他滨可显著延长总生存期 1.4个月(11.8个月对10.4个月,P=0.03),死亡风险显著下降19%;而鳞癌亚组分析则显示,吉西他滨组患者的总生存期比培美曲塞组有边缘性延长(P=0.05)(该结果在今年ASCO年会上公布)。
培美曲塞的另两项随机Ⅲ期临床研究的回顾性分析也得到了相似的结果:在培美曲塞与多西他赛二线治疗晚期NSCLCⅢ期研究(JMEI研究)结果显示,非鳞癌患者更能从培美曲塞治疗中获益。在鳞癌亚组患者中,培美曲塞组的中位生存期显著短于多西他赛(6.2个月对7.4个月,P=0.0182),死亡风险比(HR)达到1.563;而在非鳞癌患者中,培美曲塞组中位生存期显著长于多西他赛(9.3个月 对8.0,P=0.0475)。JMEN研究表明,与安慰剂相比,培美曲塞维持治疗可显著延长非鳞癌亚组患者的中位生存期和PFS,并且可提高疾病控制率;而在鳞癌亚组患者中,培美曲塞组与安慰剂组无显著差异(表2)。
, 百拇医药
尽管仍然需要更多前瞻性的随机临床研究证据,但JMDB、JMEI和JMEN 3项研究似乎均证明了培美曲塞更适合非鳞癌患者,而吉西他滨和多西他赛更适合鳞癌患者,也就意味着组织学类型不同也影响到化疗的敏感性。
正确区分临床预测因素及预后因素
近年来,有关EGFR-TKI的临床实践和多项临床研究结果表明,这类药物对亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者的疗效优于其他相应人群。
然而世界肺癌大会(WCLC)公布的INTEREST研究亚组分析结果表明,无论根据临床预测因素(吸烟状态、组织学类型等)还是生物学标志物预测因素(EGFR基因突变、拷贝数增加等),吉非替尼组与多西他赛组的总生存期均无显著差异。与会专家认为,靶向药物的优势人群也是化疗的优势人群,但在临床实践中对靶向药物的使用也是有选择的。而药物基因学与临床研究的结合,如EGFR基因突变、拷贝数增加、蛋白表达,培美曲塞与TS酶、吉西他滨与RRM、铂类和ERCC1、紫杉类与Tublin等,都引领着肺癌治疗向更深的基因组学和蛋白组学层面发展,未来也必将因此拉近个体化治疗与临床实践的距离。专家们建议,今后在开展临床实践和临床研究时,必须充分考虑到这些预后因素对治疗和研究可能产生的影响。
小结
综上所述,吉西他滨和培美曲塞的疗效在多年的临床实践中已得到广泛验证:含吉西他滨的化疗方案是晚期NSCLC的一线标准治疗,可显著延缓疾病进展,使患者获益更多;吉西他滨与培美曲塞维持治疗可显著延长患者的TTP和(或)PFS;培美曲塞在胸部肿瘤的治疗中地位明确,其疗效与标准方案相似或更好,而且安全性良好;在临床实践和临床研究中,必须正确区分预测因素与预后因素对治疗可能产生的影响,以使患者获益最大化。, 百拇医药