打开通向肺癌个体化治疗的大门——非小细胞肺癌预后预测分子模型
 |
目前,手术治疗仍然是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要疗法,但多数患者的预后并不好。TNM分期可能是判断预后的最佳指标,尽管几十年来经历了几次调整,但总的来说并未发生根本变化。同一分期患者的生存期也可能有巨大差异,TNM分期对此并不能做出相应的解释。
近年来,人们的视线转向了肺癌的基因学研究。其中研究比较多的就是利用基因表达来判断预后,这些研究已从单一基因分析发展到目前采用基因芯片技术高通量筛选肺癌预后相关基因。这些研究的目的是要确定与肺癌不同生物学特性相关的基因序列,并根据这些序列来预测肺癌患者的无病生存和总生存率或总生存期,也就是制定一种优于当前TNM分期的预后预测方法,从而为肺癌的个体化治疗提供依据。
1. 预后相关基因筛选研究
8基因肺腺癌预后模型
有研究者根据基因芯片筛选基因的不同表达情况,将肺腺癌分成若干个亚型,不同亚型具有不同的生物学特点和预后。日本爱知癌症中心Endoh等从这些已筛选基因中挑选出44个基因,并采用RT-PCR方法定量检测其在85例肺腺癌标本中的表达情况,发现患者预后与其中8个基因(PTK7、CIT、SCNN1A、PGES、ERO1L、ZWINT及两个EST基因)密切相关,其中PTK7、CIT、SCNN1A、PGES基因高表达者预后好,而ERO1L、ZWINT及两个EST基因高表达者预后差,从而建立了一个预测肺腺癌患者预后的基因模型。
, http://www.100md.com
肺荟萃基因模型
美国杜克大学Potti等在89例肺癌组织标本的基因表达谱中发现,133个基因的组合具有判断预后的意义,从而建立了肺荟萃基因模型(lung metagene model)。研究者使用此模型对ACOSOG Z0030试验(25例)和CALGB 9761试验(84例)的肺癌患者进行预后预测,总体预测准确率分别达到72%和79%。采用该模型对68例总生存率近70%的ⅠA期NSCLC患者进行预测,可将其分成预后完全不同的两组,其中预后差者5年生存率小于10%,而预后好者则超过90%。
有专家预计,这一模型如果得到确认,将提供一种有效的方法来估计肺癌患者术后复发危险,以助医师和患者做出早期肺癌是否需要辅助化疗的决策,同时使基于分子水平的更准确肺癌分期成为可能。但由于这一模型检测的基因数目多,限制了其在临床中的应用。
5基因NSCLC预后模型
, 百拇医药
在中国台湾荣民总医院的一项研究中,研究者利用基因芯片技术在125份NSCLC术后冰冻标本中筛选出与肿瘤进展相关的672个基因。研究者将这些基因的表达信息与患者临床资料相结合,确定了与术后生存相关的16个基因,通过实时RT-PCR方法对101份标本进行分析后发现,其中5个基因与预后显著相关:DUSP6、MMD、STAT1、ERBB3和LCK。
研究者共进行了60625次基因位点检测后,将基因表达水平进行了量化,基因表达<25%、25%~50%、50%~75%和>75%分别定义为1、2、3和4,根据基因或死亡风险比区别风险基因和保护基因,从而发现了上述5个和生存显著相关的基因位点。通过对患者进行上述5个基因的检测和风险评分,可将其分为高(>50%)、低(<50%)两个风险组。
结果发现,两组的总生存期(P<0.001)和无复发生存期(P=0.002)均有显著差异,低危组的总生存期是高危组的两倍(40个月对20个月)。研究者发现,这5个基因决定的高风险因素与Ⅲ期肿瘤是疾病复发的显著相关因子,并推测高风险组患者可从辅助化疗获益。
, 百拇医药
该研究是关于目前有关肺癌预后基因模型研究的新进展,如果进一步的临床试验能证明这一基因模型预测的准确性,那么其临床应用前景将更大。因为在临床上对这5个基因的检测可通过RT-PCR方法实现,该方法花费少且操作不复杂,仅需要少量的组织样本就可以进行。
2. 基因模型观点仍有分歧
以上我们列举的只是一些代表性的肺癌预后基因模型研究,类似的研究还有很多。尽管不同研究组之间得到的结果有重叠,但各研究结果之间的差异仍很大,所采用的实验技术、标本选取以及统计分析方法的不同均可导致差异产生。
对于上述5基因模型预测NSCLC患者预后的研究结果,有些专家就提出了质疑。美国曼彻斯特梅奥医院的Yang等最近回顾性分析了以微阵列为基础的肺癌预后预测实验,发现新技术实际上并未优于传统的病理检验。Yang认为,首先,尽管5基因预测模型研究的样本量相当大、差异不大,也已经过二阶段的效果确认,但仍需对其进行重复确认。其次,这5个基因是基于同一个团队5年前进行的研究结果挑选出来的,但由于基因体信息与科技的快速进步,目前的基因范围与当时发现的672个基因已有很大的不同。再次,患者的预后会受到许多因素影响,而其中一些因素并未包含于该团队所使用的多变量分析模式中,因此在模式建立与效果确认时应纳入更多的因素,包括更详细的病理分期、T与N分期(还有淋巴结状况)、肿瘤分化分级、其他相关疾病以及是否吸烟等。
, 百拇医药
3. 探索仍需继续
尽管存在分歧,一些验证基因模型准确性的前瞻性临床研究将要展开。这些试验需要在使用辅助化疗仍有争议的患者群(如ⅠA期)中进行,目前对这些患者是否行辅助化疗需根据肿瘤大小而定。基因模型可根据风险决定对患者是否行辅助化疗,低风险者由于其预后佳可能不需要术后辅助化疗,而高风险者则可能从辅助化疗中获益,而且这两组调查人群皆会接受后续追踪以确认基因模型对生存率的影响。
不管临床试验能否验证这些基因模型的准确性,但其至少为我们带来一种新的临床观念:对于ⅠA期NSCLC患者,可将其分为高、低复发危险组,以决定各自适合的治疗,从而在个体化治疗中取得进步;对于其他患者,则可进一步区分那些不能从术后辅助化疗中获益者,从而避免过度治疗。但这仅是一个观念,实际上,实验室、临床小样本研究结果和临床应用之间还存在巨大的鸿沟,要跨越这一鸿沟并非易事,而解决肺癌个体化治疗的关键正是在于如何填补这一鸿沟。
评论
目前,对NSCLC患者术后行辅助化疗已成为标准,但总生存率仅能提高6%左右。Ⅱ~ⅢA期和ⅠB期患者的需要治疗人数(NNT,为减少1例不良转归而需要治疗的患者数)分别为15和43,可见多数患者并未得益于术后化疗。那么,今后我们的治疗方向是继续沿着为提高6%的总生存率,而对所有患者都行术后辅助化疗,还是筛选出可能从中获益者以使多数未获益者免受化疗带来的副作用?这是当今肺癌研究的热点,通过多基因检测建立分子模型来预测患者预后及化疗获益,为NSCLC患者是否接受术后辅助化疗提供了一种新的思路。——王思愚, 百拇医药