会议 乳腺癌_会议 乳腺癌的靶向治疗
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2008年6月15日
会议 乳腺癌 第29届圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS 2006)于2006年12月14日拉开帷幕,来自全球80多个国家的近万名学者和医师参会,使这次全球乳腺癌领域学术盛会达到空前的规模。本文就会议 乳腺癌大会的热点及其相关内容作一介绍。
靶向治疗
Lapatinib
美国M.D. Anderson癌症中心进行了一项关于lapatinib和紫杉醇联合用于炎性乳腺癌新辅助化疗的Ⅱ期临床试验。该试验分为HER-2阳性乳腺癌(A组)和HER-1阳性、HER-2阴性乳腺癌(B组)两组。A组和B组的肿瘤临床缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为77%和80%,两组病理完全缓解率分别为17%和0。Lapatinib和紫杉醇联合应用的常见3~4级毒副作用有胃肠道综合征、乏力和衰弱。Lapatinib肿瘤缓解率的预测指标包括HER-2、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体蛋白、HRG和生长转化因子-α(TGFα)状态。
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英国爱丁堡西部总医院进行的EGF10051试验比较了曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者单用卡培他滨以及联用lapatinib和卡培他滨的疗效。结果显示,接受联合治疗患者的无疾病进展时间显著延长(8.4个月对4.4个月,P=0.00004)。Lapatinib的疗效与患者的HER-2 ECD水平相关,而与HER-1 ECD水平无关,同时应用FISH法进行ECD检测比免疫组化法更能预测疗效。
曲妥珠单抗
很多临床试验已经显示,曲妥珠单抗和化疗联用能够提高疗效,但曲妥珠单抗和内分泌治疗联合应用的价值仍未得到证实。从理论上说,同时阻断雌激素受体(ER)通路和HER-2相关通路能够提高抗肿瘤治疗的疗效。本届会议 乳腺癌大会报告的TAnDEM试验的结果对这些疑问做出了一定的解释。该试验比较了HER-2阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者单用阿那曲唑或阿那曲唑和曲妥珠单抗联用的疗效。与单药组相比,联合用药组显著延长了无疾病进展生存时间(2.4个月对4.8个月,P=0.0016)。联合治疗组15%的患者维持无疾病进展的时间超过2年。但两组总生存率没有显著差异。
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肿瘤疫苗
应用疫苗来预防乳腺癌长期以来一直是人类的梦想,最近疫苗在治疗宫颈癌中显示出的疗效推动了这一领域的发展。
本届会议 乳腺癌大会上,有学者报告了应用源于HER-2蛋白胞外区域的E75多肽作为疫苗预防乳腺癌的临床试验。不同于早期的抗HER-2疫苗的研究,该试验应用疫苗来预防早期乳腺癌的转移和复发,而不是直接治疗转移性乳腺癌。该研究纳入腋淋巴结阳性、HER-2阳性的乳腺癌术后没有转移复发迹象的患者,HLA-A2阳性的患者接受疫苗治疗,HLA-A2阴性的患者作为对照。纯化的抗原与粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)混合后每月进行注射。随访20个月的结果显示,疫苗组肿瘤复发率显著降低(5.7%对14.1%,P=0.04),随访24个月仍然显示,与对照组相比,疫苗组肿瘤复发减少约50%,但可能是由于样本数和疾病事件过少的原因,该结果未达到统计学的显著性。
内分泌治疗
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EFECT试验
芳香化酶抑制剂(AI)已成为乳腺癌内分泌治疗的标准之一,但AI最终也会耐药并造成肿瘤的进展。EFECT试验比较了绝经后进展期乳腺癌患者在应用非类固醇类AI失效后应用氟维司群或依西美坦作为二线内分泌治疗的疗效。结果显示,应用两药后的无疾病进展时间、客观肿瘤缓解率及不良事件发生率均无显著差异。这是第一项证实氟维司群在非类固醇类AI失效后的进展期乳腺癌中疗效的Ⅲ期临床试验。
ABCSG-05试验
会议 乳腺癌 乳腺癌患者化疗后的常见不良反应为治疗导致的闭经,这种不良反应对于激素敏感性肿瘤具有间接的内分泌治疗作用。ABCSG-05试验在1034例绝经前乳腺癌患者中进行,比较了戈舍瑞林+他莫昔芬或CMF方案化疗作为辅助治疗的疗效。CMF组大部分患者和戈舍瑞林+他莫昔芬组所有患者出现治疗导致的闭经。随访11年的结果显示,两组中因治疗导致闭经妇女的无疾病复发生存率显著提高,而且这种优势在年龄小于40岁和HER-2阴性的患者中更加显著。该结果提示,在接受化疗后未绝经的患者中继续应用去势治疗可能有益。
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TransATAC试验
TransATAC试验回顾性分析了ATAC试验中患者肿瘤ER、孕激素受体(PgR)和HER-2状态,发现ER或PgR的阳性状态与较好的预后相关,而HER-2则相反。在ER+PgR-的患者和ER+PgR+的患者中,阿那曲唑的疗效没有差别,这个结果否定了之前阿那曲唑在ER+PgR-患者中更有效的观点;另外,阿那曲唑在HER-2阳性或HER-2阴性患者中的疗效也没有显著差异。该试验证实,在ATAC试验中不论ER、PgR和HER-2的状态,阿那曲唑都比他莫昔芬更有效,但并未发现有效的疗效预测指标。
腋窝淋巴结“纳转移”
2002年的AJCC/UICC肿瘤分期指南将乳腺癌淋巴结中>0.2 mm但<2.0 mm的转移灶定义为微转移灶,而<0.2 mm的转移灶定义为孤立肿瘤细胞。一般的观点认为,孤立肿瘤细胞具有更好的预后。
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本届大会报告了一项相关研究,研究者为了强调孤立肿瘤细胞的重要性,将其命名为“纳转移”。这项研究纳入702例患者,经过8.2年的随访。结果显示,腋窝淋巴结具有“纳转移”患者的5年肿瘤复发危险为50%,这与腋窝淋巴结微转移的患者相似。这个结果提示,如果腋窝淋巴结有“纳转移”,则在非常早期就有远处转移的可能。
放疗
会议 乳腺癌 大会还报告了两项放疗相关性试验,这两项试验研究了老年性浸润性导管癌患者或低风险乳腺导管原位癌(DCIS)患者接受保留乳房手术后放疗的必要性问题。
化学预防
STAR试验的结果显示,与雷洛昔芬相比,他莫昔芬能更有效地预防DCIS,而雷洛昔芬则在药物安全性方面具有优势,如与他莫昔芬相比,能使子宫癌的发生率减少38%。由于他莫昔芬的副作用(包括子宫内膜癌、肺栓塞和深静脉血栓)都好发于绝经后妇女,所以他莫昔芬可能更适用于绝经前妇女的化学预防,而雷洛昔芬则可应用于绝经后妇女,特别是未接受子宫切除术的妇女。
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流行病学研究
会议 乳腺癌大会报告了美国SEER 9研究的结果。该研究显示美国乳腺癌的发病率在2003年下降7%,原因可能是利用钼靶进行普查以及应用激素替代治疗的人数改变。
实验室研究
实验室研究的进展包括表观遗传学、药物遗传学、乳腺癌相关病毒、转移机制以及DNA损伤修复通路研究等。
虽然BRCA1/2相关性乳腺癌具有与散发性乳腺癌完全不同的生物学特性,但目前两者的治疗方法相同。BRCA1/2相关性乳腺癌往往与细胞丧失了进行DNA双链同源性重组来修复缺陷的功能有关,这一现象提示BRCA1/2突变的乳腺癌细胞可能对DNA损伤的药物特别敏感。临床前研究显示,缺少BRCA2基因的细胞对铂类药物特别敏感,应用这种药物导致的DNA损伤需要DNA双链的同源性同组来修复,而缺少了BRCA2基因的细胞则丧失了这种功能。这些发现促使研究者进行铂类药物用于BRCA1/2相关性乳腺癌的临床试验。
另外,在BRCA1/2基因缺陷的肿瘤细胞中阻断第二条DNA修复通路——碱基剪切修复通路也可成为抗肿瘤的靶点。体外试验证实,聚ADP核糖基聚合酶(PARP)抑制剂对BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞具有非常敏感的杀伤作用,同时PARP抑制剂KU-0059436单药应用于非选择性乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验也显示出其功效及非常低的毒性。该药应用于BRCA1/2突变乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验将于2007年进行。, 百拇医药
靶向治疗
Lapatinib
美国M.D. Anderson癌症中心进行了一项关于lapatinib和紫杉醇联合用于炎性乳腺癌新辅助化疗的Ⅱ期临床试验。该试验分为HER-2阳性乳腺癌(A组)和HER-1阳性、HER-2阴性乳腺癌(B组)两组。A组和B组的肿瘤临床缓解率(完全缓解+部分缓解)分别为77%和80%,两组病理完全缓解率分别为17%和0。Lapatinib和紫杉醇联合应用的常见3~4级毒副作用有胃肠道综合征、乏力和衰弱。Lapatinib肿瘤缓解率的预测指标包括HER-2、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体蛋白、HRG和生长转化因子-α(TGFα)状态。
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英国爱丁堡西部总医院进行的EGF10051试验比较了曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者单用卡培他滨以及联用lapatinib和卡培他滨的疗效。结果显示,接受联合治疗患者的无疾病进展时间显著延长(8.4个月对4.4个月,P=0.00004)。Lapatinib的疗效与患者的HER-2 ECD水平相关,而与HER-1 ECD水平无关,同时应用FISH法进行ECD检测比免疫组化法更能预测疗效。
曲妥珠单抗
很多临床试验已经显示,曲妥珠单抗和化疗联用能够提高疗效,但曲妥珠单抗和内分泌治疗联合应用的价值仍未得到证实。从理论上说,同时阻断雌激素受体(ER)通路和HER-2相关通路能够提高抗肿瘤治疗的疗效。本届会议 乳腺癌大会报告的TAnDEM试验的结果对这些疑问做出了一定的解释。该试验比较了HER-2阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者单用阿那曲唑或阿那曲唑和曲妥珠单抗联用的疗效。与单药组相比,联合用药组显著延长了无疾病进展生存时间(2.4个月对4.8个月,P=0.0016)。联合治疗组15%的患者维持无疾病进展的时间超过2年。但两组总生存率没有显著差异。
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肿瘤疫苗
应用疫苗来预防乳腺癌长期以来一直是人类的梦想,最近疫苗在治疗宫颈癌中显示出的疗效推动了这一领域的发展。
本届会议 乳腺癌大会上,有学者报告了应用源于HER-2蛋白胞外区域的E75多肽作为疫苗预防乳腺癌的临床试验。不同于早期的抗HER-2疫苗的研究,该试验应用疫苗来预防早期乳腺癌的转移和复发,而不是直接治疗转移性乳腺癌。该研究纳入腋淋巴结阳性、HER-2阳性的乳腺癌术后没有转移复发迹象的患者,HLA-A2阳性的患者接受疫苗治疗,HLA-A2阴性的患者作为对照。纯化的抗原与粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)混合后每月进行注射。随访20个月的结果显示,疫苗组肿瘤复发率显著降低(5.7%对14.1%,P=0.04),随访24个月仍然显示,与对照组相比,疫苗组肿瘤复发减少约50%,但可能是由于样本数和疾病事件过少的原因,该结果未达到统计学的显著性。
内分泌治疗
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EFECT试验
芳香化酶抑制剂(AI)已成为乳腺癌内分泌治疗的标准之一,但AI最终也会耐药并造成肿瘤的进展。EFECT试验比较了绝经后进展期乳腺癌患者在应用非类固醇类AI失效后应用氟维司群或依西美坦作为二线内分泌治疗的疗效。结果显示,应用两药后的无疾病进展时间、客观肿瘤缓解率及不良事件发生率均无显著差异。这是第一项证实氟维司群在非类固醇类AI失效后的进展期乳腺癌中疗效的Ⅲ期临床试验。
ABCSG-05试验
会议 乳腺癌 乳腺癌患者化疗后的常见不良反应为治疗导致的闭经,这种不良反应对于激素敏感性肿瘤具有间接的内分泌治疗作用。ABCSG-05试验在1034例绝经前乳腺癌患者中进行,比较了戈舍瑞林+他莫昔芬或CMF方案化疗作为辅助治疗的疗效。CMF组大部分患者和戈舍瑞林+他莫昔芬组所有患者出现治疗导致的闭经。随访11年的结果显示,两组中因治疗导致闭经妇女的无疾病复发生存率显著提高,而且这种优势在年龄小于40岁和HER-2阴性的患者中更加显著。该结果提示,在接受化疗后未绝经的患者中继续应用去势治疗可能有益。
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TransATAC试验
TransATAC试验回顾性分析了ATAC试验中患者肿瘤ER、孕激素受体(PgR)和HER-2状态,发现ER或PgR的阳性状态与较好的预后相关,而HER-2则相反。在ER+PgR-的患者和ER+PgR+的患者中,阿那曲唑的疗效没有差别,这个结果否定了之前阿那曲唑在ER+PgR-患者中更有效的观点;另外,阿那曲唑在HER-2阳性或HER-2阴性患者中的疗效也没有显著差异。该试验证实,在ATAC试验中不论ER、PgR和HER-2的状态,阿那曲唑都比他莫昔芬更有效,但并未发现有效的疗效预测指标。
腋窝淋巴结“纳转移”
2002年的AJCC/UICC肿瘤分期指南将乳腺癌淋巴结中>0.2 mm但<2.0 mm的转移灶定义为微转移灶,而<0.2 mm的转移灶定义为孤立肿瘤细胞。一般的观点认为,孤立肿瘤细胞具有更好的预后。
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本届大会报告了一项相关研究,研究者为了强调孤立肿瘤细胞的重要性,将其命名为“纳转移”。这项研究纳入702例患者,经过8.2年的随访。结果显示,腋窝淋巴结具有“纳转移”患者的5年肿瘤复发危险为50%,这与腋窝淋巴结微转移的患者相似。这个结果提示,如果腋窝淋巴结有“纳转移”,则在非常早期就有远处转移的可能。
放疗
会议 乳腺癌 大会还报告了两项放疗相关性试验,这两项试验研究了老年性浸润性导管癌患者或低风险乳腺导管原位癌(DCIS)患者接受保留乳房手术后放疗的必要性问题。
化学预防
STAR试验的结果显示,与雷洛昔芬相比,他莫昔芬能更有效地预防DCIS,而雷洛昔芬则在药物安全性方面具有优势,如与他莫昔芬相比,能使子宫癌的发生率减少38%。由于他莫昔芬的副作用(包括子宫内膜癌、肺栓塞和深静脉血栓)都好发于绝经后妇女,所以他莫昔芬可能更适用于绝经前妇女的化学预防,而雷洛昔芬则可应用于绝经后妇女,特别是未接受子宫切除术的妇女。
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流行病学研究
会议 乳腺癌大会报告了美国SEER 9研究的结果。该研究显示美国乳腺癌的发病率在2003年下降7%,原因可能是利用钼靶进行普查以及应用激素替代治疗的人数改变。
实验室研究
实验室研究的进展包括表观遗传学、药物遗传学、乳腺癌相关病毒、转移机制以及DNA损伤修复通路研究等。
虽然BRCA1/2相关性乳腺癌具有与散发性乳腺癌完全不同的生物学特性,但目前两者的治疗方法相同。BRCA1/2相关性乳腺癌往往与细胞丧失了进行DNA双链同源性重组来修复缺陷的功能有关,这一现象提示BRCA1/2突变的乳腺癌细胞可能对DNA损伤的药物特别敏感。临床前研究显示,缺少BRCA2基因的细胞对铂类药物特别敏感,应用这种药物导致的DNA损伤需要DNA双链的同源性同组来修复,而缺少了BRCA2基因的细胞则丧失了这种功能。这些发现促使研究者进行铂类药物用于BRCA1/2相关性乳腺癌的临床试验。
另外,在BRCA1/2基因缺陷的肿瘤细胞中阻断第二条DNA修复通路——碱基剪切修复通路也可成为抗肿瘤的靶点。体外试验证实,聚ADP核糖基聚合酶(PARP)抑制剂对BRCA1/2缺陷的肿瘤细胞具有非常敏感的杀伤作用,同时PARP抑制剂KU-0059436单药应用于非选择性乳腺癌患者的Ⅰ期临床试验也显示出其功效及非常低的毒性。该药应用于BRCA1/2突变乳腺癌患者的Ⅱ期临床试验将于2007年进行。, 百拇医药