2008罗氏中国肿瘤论坛报道
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5月10日,2008罗氏中国肿瘤论坛在美丽的海上花园厦门隆重开幕,该论坛自2002年至今已经举办7届,成为中国肿瘤界医师交流的平台。本届论坛共有近700位肿瘤界专家参会,共同交流和讨论了胃肠肿瘤、乳腺癌、肺癌和淋巴瘤等4大治疗领域最新的学术动态和进展。厦门海边的国际会展中心犹如一艘鸣笛待发的海上游轮,靶向治疗之帆已经升起,手术治疗、辅助治疗、新辅助治疗及至个体化综合治疗,抗肿瘤之旅揭开了新的篇章。
大会报告 肿瘤生物靶向治疗新时代
在管忠震教授和石远凯教授主持下,澳大利亚Zalcberg教授和我国林桐榆教授分别就晚期结肠癌治疗进展以及乳腺癌靶向治疗现状和展望做了精彩演讲,最后石远凯教授同与会者回顾了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗。大会报告重点关注的是肿瘤的生物靶向治疗,在多个肿瘤治疗领域,靶向治疗正担当着越来越重要的角色。
晚期结肠癌治疗进展
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目前已证实伊立替康和奥沙利铂一线治疗晚期结肠癌等效,卡培他滨(希罗达)与伊立替康可安全合用。在转移性结直肠癌一线治疗中XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)可以取代FOLFOX方案(5-氟尿嘧啶+奥沙利铂),不论是无进展生存期(PFS)还是总生存期(OS),两者相当,NO16966研究是一个有力的临床证据。XELOX与FOLFOX相比,对中性粒细胞减少的影响小,故安全性更佳。在转移性结直肠癌二线治疗中,XELOX不亚于FOLFOX4,且两组OS和反应率也相当。所以在转移性结直肠癌中,XELOX可以取代FOLFOX。另外,各种晚期肿瘤化疗方案均可联合贝伐单抗(Avastin),在首次治疗进展后继续使用贝伐单抗仍可获益。对既往治疗过的重症患者使用表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂能够改善生存。2008年NCCN新版指南和欧洲癌症研究和治疗组织胃肠组(EORTC GI)指南均建议,转移性结肠癌的一线治疗可选择贝伐单抗+XELOX或FOLFOX或FOLFIRI,也可选卡培他滨或持续静注5-氟尿嘧啶(5-FU/LV)±贝伐单抗,伊立替康+曲妥珠单抗(赫赛汀)进入二线和三线治疗方案。
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乳腺癌靶向治疗现状及展望
乳腺癌治疗手段已得到很大发展,除放疗、化疗、内分泌治疗外,生物靶向治疗成为新世纪的焦点。曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌已经得到欧洲和美国指南的认可。通过NSABP B-31、NCCTG N9831、HERA、BCIRG006、FinHER等研究,曲妥珠单抗在延长患者无病生存时间(DFS)和OS上获得了充分证据。人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌患者,曲妥珠单抗+化疗是标准治疗,曲妥珠单抗新辅助治疗Ⅲ期临床研究正在进行。将来新的靶向治疗通路包括生长因子及其受体通路、信号转导通路、肿瘤相关抗原的治疗性疫苗、蛋白包裹和转运通路、细胞存活通路以及肿瘤微环境等。
晚期NSCLC治疗展望
肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。血管内皮生长因子(VEGF)与肿瘤生成关系密切,抗血管生成靶向药物贝伐单抗联合化疗能够改善患者生存,OS达1年以上,成为NCCN指南中符合适应证的NSCLC一线标准治疗,在化疗后可继续使用直至疾病进展。2008年NCCN更新指南对厄洛替尼(特罗凯)一线治疗的推荐为,从未吸烟且未经治疗的晚期NSCLC患者,如果有EGFR突变或基因扩增,考虑使用厄洛替尼。指南指出,NSCLC二线标准治疗包括厄洛替尼或多西他赛或培美曲塞。上皮细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)用于肺癌一线化疗、一线化疗后的维持治疗以及序贯和联合其他靶向药物治疗将是未来研究重点。
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肺癌分会场 EGFR-TKI揭开NSCLC治疗新篇章
肺癌靶向治疗尤其是EGFR-TKI在肿瘤治疗中已经占有重要地位。在黄诚、周彩存教授主持下,周彩存、周清、李凯、姜丽岩、伍刚及张晓彤等教授分别详述了EGFR-TKI在NSCLC一线、二线治疗中的疗效、优势、患者选择及安全性问题。在二线治疗中靶向药物已达到与化疗药物相同的疗效,而安全性和耐受性更好,受益人群广泛。厄洛替尼在特定人群中的一线治疗疗效引起与会专家的广泛关注,期待临床试验进一步证实其疗效。
二线治疗合理选择
EGFR-TKI是NSCLC患者二线治疗的合理选择,可使患者更多获益。在BR.21研究中,厄洛替尼显著延长患者生存,中位生存期增加42.5%,患者死亡风险降低27%,1年生存率提高45%,均显著优于安慰剂组。疾病稳定或疾病进展患者的生存情况也显著改善,中位生存期分别为7.4个月和6.7个月。分析显示,亚裔、女性、腺癌、非吸烟者的HER1/EGFR TK突变比例较高。尽管BR.21研究表明所有患者均能获益,但亚裔患者获益比例高于非亚裔患者,女性高于男性,腺癌高于鳞癌,非吸烟者高于吸烟者。
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晚期患者除疗效外,生活质量、耐受性和给药便利性等因素也需关注。二线治疗中安全性研究表明,EGFR-TKI不良反应较化疗药物少,服用方便,提高了患者的依从性。BR.21研究中,从所有生活质量(QoL)调查项目中均可见,使用厄洛替尼的患者较对照组病情明显改善,患者咳嗽、呼吸困难以及胸痛3个主要症状的恶化时间较安慰剂组显著延长,并且没有化疗常见的血液学毒性。大型Ⅳ期临床研究TRUST也已证实厄洛替尼耐受性良好,不良反应主要是皮疹,其严重程度与疗效正相关,皮疹患者的生存期显著长于未出现皮疹的患者,因此皮疹可能成为临床疗效的阳性预测因子。
一线治疗令人关注
NSCLC标准一线化疗1年生存率在37%~39%,2006年几项小样本临床研究得出EGFR-TKI在未经选择的人群中一线治疗1年生存率在42%~58%。目前尚无在未经选择人群中进行的EGFR-TKI与化疗头对头比较大样本研究结果。2008年NCCN指南更新内容指出,从未吸烟的晚期NSCLC患者,如果有EGFR 突变或基因扩增,考虑使用厄洛替尼(图1)。老年尤其是高龄患者,厄洛替尼靶向治疗可以取得一定疗效,安全性更佳。老年人、无法耐受化疗(包括PS差)或不愿接受化疗的患者可考虑一线使用EGFR-TKI。
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EGFR细胞信号传导通路分析提示,多西他赛序贯厄洛替尼可能为有效治疗模式,多西他赛诱导细胞停滞在细胞周期M期并凋亡,这一作用被厄洛替尼的细胞毒作用增强。大型多中心头对头序贯研究FAST-ACT在154例既往未经化疗的ⅢB/Ⅳ期亚洲NSCLC患者中,使用吉西他滨+顺铂或卡铂化疗6周期序贯厄洛替尼或安慰剂,研究结果在今年ASCO年会上作为重点讨论进行报告,预计将改变目前NSCLC治疗模式。
乳腺癌分会场 乳腺癌治疗新策略
在于世英教授主持下,张谨、杨德起、张频、李惠平等教授就乳腺癌的治疗现状及策略进行了探讨。专家们表示,早期乳腺癌的治疗目标是治愈,而转移性乳腺癌(MBC)的治疗目标是控制症状并预防并发症,改善并提高生活质量,延长PFS,最终延长OS。以卡培他滨联合其他药物为主的治疗是转移性乳腺癌一线治疗选择,曲妥珠单抗的临床应用改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后,也改变了这类患者的治疗策略。
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优化乳腺癌诊断,指导制定HER2阳性乳腺癌辅助治疗策略
二十一世纪乳腺癌已进入个体化治疗时代,对每例患者都应具体考量以提供最佳治疗方案。HER2状态是目前已受广泛认可的决定乳腺癌患者预后及治疗方案的重要指标之一。目前用于HER2检测的方法包括免疫组化染色(IHC)、原位荧光杂交(FISH)、显色原位杂交(CISH)等。如果患者免疫组化检测显示HER2(+++),可以直接判断为HER2阳性,适合接受曲妥珠单抗治疗。
全球4个超过13000例患者参加的曲妥珠单抗用于早期乳腺癌术后辅助治疗的临床研究结果显示,对于HER2阳性患者,曲妥珠单抗术后辅助治疗降低复发风险约50%,降低死亡风险约30%。所以2006年NCCN和中国cNCCN指南均强调了HER2状态在辅助治疗选择上的重要作用,并将HER2阳性的患者术后辅助曲妥珠单抗治疗写入指南。
曲妥珠单抗治疗改善了HER2阳性早期乳癌的预后。St. Gallen曲妥珠单抗使用指南指出,对于所有HER2过表达的中或高危早期乳腺癌患者,均应辅助使用曲妥珠单抗。HER2阳性乳腺癌患者的新辅助化疗中加入曲妥珠单抗明显提高病理学完全缓解率(pCR),并可能最终改善患者的生存(图2)。
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在已往发表的110多项曲妥珠单抗联合用药用于转移性乳腺癌的研究中,能与之搭配的药物几乎覆盖所有可利用的化疗药物。试验结果显示,客观缓解率为50%~91%,中位缓解期为 7.3~14个月,中位进展时间为4.4~17个月,中位生存时间为16.3~32.2个月。阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含曲妥珠单抗方案治疗,能够使PFS和OS延长1倍,15%接受曲妥珠单抗治疗的患者疾病稳定至少2年。因此,曲妥珠单抗加化疗是乳腺癌标准的一线治疗,二线继续曲妥珠单抗治疗仍可获益。
胃肠肿瘤分会场 以卡培他滨为基础的化疗与分子靶向治疗联用成为新趋势
在万德森教授主持下,蔡三军、刘云鹏、沈琳、季加孚、章真、徐瑞华等教授就胃癌、结直肠癌等的治疗进行了深入探讨,专家们一致同意以卡培他滨为基础的化疗较以往常用方案能够显著延长生存期,化疗药物联合分子靶向药物是将来的新趋势,最终目标是实现个体化治疗。
胃癌药物治疗进展主要体现在晚期胃癌的新化疗药物研究中,分子靶向药物与化疗联合是药物治疗胃癌新动向,实现个体化治疗是研究目标。两项大型国际多中心临床研究证实,以卡培他滨为基础的化疗较以往的常用化疗方案显著延长患者生存期,同时应用更为方便,给予患者更大的自主权。复发转移性胃癌姑息化疗建议选择高效且对生活质量影响小的方案,推荐方案包括:ECF或其衍生方案如ECX、EOF或EOX;氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合紫杉类±顺铂或联合奥沙利铂或联合顺铂;伊立替康为基础的方案;卡培他滨单药等。
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对于特定分期的胃癌术后患者在合适的时机使用合适的药物、方案进行辅助化疗具有生存优势。新辅助化疗或围手术期化疗适用于无远处转移的局部进展期胃癌,应遵循高效低毒的原则,选择联合化疗方案,尽量避免选择单药。可考虑的化疗方案有:ECF或其衍生方案ECX、EOX或EOF,氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂,联合紫杉烷类如FOLFOX、XELOX或XELOPTX等。
对于进展期胃癌特别是ⅢB和Ⅳ期患者,积极寻求可能根治肿瘤的手段和提高手术切除率,尤其是根治性切除率成为改善患者预后的主要目标。MAGIC研究证明,新辅助化疗能够使局部进展期胃癌患者降期,提高切除率和改善预后。
结直肠癌的治疗方向是以外科治疗为基础的个体化规范性综合治疗。放化疗与手术结合的综合治疗可有效降低直肠癌根治性手术局部复发可能,应用的化疗药物为口服卡培他滨或5-FU/LV为基础的方案。转移性结直肠癌治疗中,由于卡培他滨能降低中心静脉置管相关风险和住院率,XELOX方案可以取代FOLFOX。当卡培他滨和伊立替康联用时,需选择合适的剂量。肿瘤治疗“打打停停”的概念是基于患者在长期生存情况下,对药物毒性和生活质量的考虑。OPTIMOX 2研究比较了采用5-FU/LV维持治疗与FOLFOX6后完全停止治疗,并在疾病进展前再次开始FOLFOX7治疗的疗效,显示5-FU/LV维持治疗可使中位PFS延长。另外,Ⅲ期结肠癌辅助治疗研究X-ACT随访7年显示,卡培他滨在OS和DFS方面至少与5-FU/LV相当,且具有改善OS和DFS的趋势。在Ⅱ期结肠癌辅助化疗的价值尚未确定的情况下,其治疗的方便、安全性将更重要,卡培他滨辅助治疗Ⅱ期结肠癌具有价值优势。卡培他滨单药及FOLFOX方案已经超越5FU/LV成为现阶段的标准治疗(图3)。XELOX疗效与FOLFOX相当,使用更加安全方便,减少了患者因病治疗时间,提高了生活质量,相信XELOX一定会成为结肠癌辅助治疗的标准方案。
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卡培他滨作为目前唯一被全球认可的口服氟尿嘧啶类药物,与输注5-FU相比,减少了骨髓抑制等副作用及并发症,使用更加方便。NCCN结肠癌指南将卡培他滨列入Ⅱ、Ⅲ期结肠癌和不能切除的转移灶辅助治疗标准方案中,也是胃癌术前术后放化疗及转移性胃癌的基础方案之一。
淋巴瘤分会场 非霍奇金淋巴瘤(NHL)免疫化疗新推荐
作为德国高度非霍奇金淋巴瘤研究组(DSHNHL)主席、MInT及RICOVER 60研究首席研究员,Pfeundschuh教授介绍了DSHNHL对弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)研究的最新进展。朱军、林桐榆等中国专家分别就近期国外报道的淋巴瘤研究进展及NCCN NHL临床实践指南进行解读,总结了目前国内外共识及有待探讨的问题。专家们一致认为,以利妥昔单抗(美罗华)为基础的免疫化疗是恶性淋巴瘤部分亚型中公认的一线治疗方案,能够改善患者长期生存,值得关注。
MInT研究显示,在60岁以下的年轻低危[按照年龄校正的国际预后指数(aaIPI)<2]DLBCL患者,CHOEP方案治疗的3年无事件生存率(EFS)优于CHOP方案(62%对54%,P=0.031),但R-CHOP与R-CHOEP则相似(81%对79%,P=0.520)。年轻高危(aaIPI>2)患者一直以来没有标准治疗方案,以往倾向于大剂量化疗。Pfeundschuh教授报道了正在开展中的DSHNHL 2002-1(Mega-CHOEP)研究,目前结果显示,利妥昔单抗有助于降低年轻高危患者的化疗剂量。他同时报告,RICOVER-60研究中使用8R+6CHOP-14剂量密集、非同步方案,在60岁以上的老年DLBCL患者中进一步提高了疗效,其中8R+6CHOP-14的3年PFS明显优于8CHOP-14(73.4%对56.9%,P<0.001),且通过减少CHOP疗程减少了化疗带来的副作用。6~8疗程R-CHOP方案(利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)已成为国际普遍认可的DLBCL标准治疗方案。但是,在分层人群中,特别是年轻高危及老年DBLCL患者中如何进一步提高R-CHOP的近、远期疗效和患者的依从性,仍是国际研究热点。
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2008 NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南,继续推荐R-CHOP 作为DLBCL一线治疗标准方案。同时,利妥昔单抗改变了滤泡淋巴瘤患者生存情况,R-CHOP方案较既往各种方案显著提高生存率(图4)。林桐榆教授在报告中特别指出,对NCCN的学习绝对不是生搬硬套或者全部照抄,应是在对疾病和患者充分理解和掌握的基础上,才能真正成为有中国特色的NCCN。
图1 厄洛替尼一线治疗 EGFR 突变的 NSCLC:至疾病进展时间(TTP)及总生存
图2 新辅助化疗中加入曲妥珠单抗明显提高病理学完全缓解率 (pCR)
图3 结肠癌辅助化疗发展趋势
图4 利妥昔单抗改变了滤泡淋巴瘤患者的生存情况, http://www.100md.com