潜在规则无法逾越——解析“他汀6规则”
近年发表的临床试验结果一致表明,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能明显减少冠心病患者心血管事件的发生率和死亡率。因此,2001年美国公布的国家胆固醇教育计划(NECP)成人治疗专家组第三次报告(ATPⅢ)将LDL-C作为治疗的主要靶点,2004年公布的补充报告,在支持将LDL-C降至<2.6 mmol/L (100 mg/dl)的同时,推荐对于极高危者进行强化降脂,即将LDL-C降至<1.8 mmol/L(70 mg/dl),以使更多的冠心病及其高危患者受益(表1)。
强化降脂达标率低
越来越多的临床试验证明强化降脂会给冠心病及高危心血管病患者带来更多益处,那么在临床实践中真正的治疗达标率如何呢?
脂质治疗分析项目(L-TAP)报道了美国5个临床中心的调脂治疗现状,冠心病患者达标率仅为18%。EUROASPIRE Ⅱ研究观察了欧洲15个国家的冠心病二级预防情况,结果显示只有51%的患者血脂控制达标(总胆固醇水平<5 mmol/L)。第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究也显示,服用他汀类治疗患者的总体达标率仅36%,其中高危和极高危患者达标率仅39%和23%。
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由此看出,大多数接受调脂治疗的人群血脂水平并未达标,究其原因主要是医生对大剂量他汀类药物应用上的顾忌。他汀类药物作为调脂治疗的一线药物而得到广泛应用,但其不良反应发生的可能性会随着用药剂量的增大而增加,此外临床医生认识到应用小剂量他汀类药物即可以获得LDL-C最大幅度的降低,而将他汀类药物剂量加倍至最大剂量时LDL-C仍未能达标,即存在“他汀6规则”。
他汀6规则
什么是“他汀6规则”呢? Peter Jones 等进行的CURVES研究比较了阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及氟伐他汀5种他汀类药物相当剂量的调脂效果。
结果表明,阿托伐他汀在10、20、40和80 mg/d的剂量下分别将LDL-C降低了38%、46%、51%和54%。辛伐他汀在10、20和40 mg/d的剂量下分别将LDL-C降低了28%、35%和41%。阿托伐他汀剂量为10 mg/d时,LDL-C水平降低了约38%,当剂量增加至20 mg/d、40 mg/d和80 mg/d时,LDL-C只分别额外降低了8%、5%和3%(以药物治疗前LDL-C水平为基线值),3次剂量加倍只使LDL-C额外降低了16%。类似的情况也发生在辛伐他汀的剂量调整过程中,辛伐他汀的剂量为10 mg/d时,LDL-C水平降低约28%,当剂量加倍至20 mg/d和40 mg/d时,LDL-C只额外降低了7%和6%(以药物治疗前LDL-C水平为基线值)。
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很明显,他汀类药物剂量加倍一次,LDL-C值下降幅度只增加5%~6%,这就是“他汀6规则”,也是他汀类药物单药治疗的局限性所在(图1)。类似的规律也同样出现在其他的他汀类药物临床试验中,有研究表明洛伐他汀用量在20、40和80 mg/d时,LDL-C分别下降28%、33%和39%。
所以,当血脂异常较重的患者需要进行强化降脂时,即使将他汀类药物加至最大剂量,其LDL-C 仍不能达标。
联合调脂方案—依折麦布+他汀类药物
对于单独应用他汀类药物不足以将LDL-C降至目标值的冠心病及心血管病高危患者,联合治疗方案呼之欲出。目前常见的调脂药物主要有6类:他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂及普罗布考。目前的联合方案最常见的方式是在他汀类药物的基础上加用其他类调脂药物,然而,他汀类药物与贝特类药物联用,其肝脏毒性反应和肌病的发生危险性增大,他汀类药物与烟酸类药物联用,患者的耐受性差,故上述联合方案均得不到广泛的应用,因此我们需要新的治疗方案。
, http://www.100md.com
依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂,其作用机制与其他类别调脂药物均不相同,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。口服后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,通过抑制NPC1L1,选择性抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运,有效地阻止胆固醇和植物固醇的吸收(图2)。
胆固醇向肝脏的释放减少,使得胆脏胆固醇储存减少,导致肝脏LDL受体合成增加,加速LDL代谢,使血浆LDL-C水平降低。而他汀类药物则特异性作用于胆固醇合成的内源性途径,通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶,造成细胞内游离胆固醇减少,反馈性上调细胞表面LDL受体的表达,因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强,加速了循环血液中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒或中等密度脂蛋白(IDL)和LDL的清除。但他汀类药物不能控制外源性途径吸收的膳食和胆汁中的胆固醇。
他汀类药物与依折麦布联合应用则可分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳调脂效果,依折麦布不通过CYP450酶系代谢,故对他汀类药物的药代动力学无显著影响,他汀类药物较小剂量与依折麦布联合应用就可以达到令人满意的疗效且不会增加不良反应发生的风险,依折麦布能从一定程度上弥补“他汀6规则”带来的局限性,因此他汀类药物联合依折麦布,可以帮助更多的高危/极高危患者血脂达标。
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Gagné等对依折麦布与他汀类药物的联合应用进行了研究,结果显示,依折麦布与他汀类药物的联合应用可使LDL-C下降25.1%,而他汀类单药治疗只能使LDL-C下降3.7%,依折麦布与他汀类药物联合应用使71.5%的受试者LDL-C达标,而他汀类单药治疗只能使18.9%的受试者达标,且联合方案的耐受性良好。Ballantyne 等采用了依折麦布与阿托伐他汀联合应用的治疗方案,结果显示,10 mg依折麦布+10 mg阿托伐他汀即可使LDL-C下降50%,阿托伐他汀需用至80 mg方可使LDL-C下降51%。且依折麦布与阿托伐他汀联合方案的耐受性较好,安全性与阿托伐他汀单药相比无显著差异。
此外,近期的临床试验结果表明,依折麦布与贝特类药物的联合应用对于混合型高脂血症患者有较好的疗效,且安全性及耐受性令人满意。
由此我们可以看出,依折麦布以其独特的作用机制,与他汀类及贝特类药物联合应用可以起到“1+1>2”的调脂效果,能为更多的冠心病高危或极高危患者带来益处,有广阔的临床应用空间,可以成为有前途的联合调脂方案。
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表1 更新ATPⅢ推荐的LDL-C治疗起始值及目标值
危险分层
LDL-C(mg/dl)
目标值 生活方式改变开始 药物治疗开始
高危:冠心病或冠心病等危症(10年危险性>20%) <100(推荐<70)※ ≥100 ≥100(<100可考虑药物治疗)
中高危:≥2个危险因素(10年危险性10%~20%) <130(推荐<100) ≥130 ≥130(100~129可考虑药物治疗)
中危:≥2个危险因素(10年危险性<10%) <130 ≥130 ≥160
低危:0~1个危险因素 <160 ≥160 ≥190(160~189 可考虑药物治疗)
※极高危:急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病, http://www.100md.com
强化降脂达标率低
越来越多的临床试验证明强化降脂会给冠心病及高危心血管病患者带来更多益处,那么在临床实践中真正的治疗达标率如何呢?
脂质治疗分析项目(L-TAP)报道了美国5个临床中心的调脂治疗现状,冠心病患者达标率仅为18%。EUROASPIRE Ⅱ研究观察了欧洲15个国家的冠心病二级预防情况,结果显示只有51%的患者血脂控制达标(总胆固醇水平<5 mmol/L)。第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究也显示,服用他汀类治疗患者的总体达标率仅36%,其中高危和极高危患者达标率仅39%和23%。
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由此看出,大多数接受调脂治疗的人群血脂水平并未达标,究其原因主要是医生对大剂量他汀类药物应用上的顾忌。他汀类药物作为调脂治疗的一线药物而得到广泛应用,但其不良反应发生的可能性会随着用药剂量的增大而增加,此外临床医生认识到应用小剂量他汀类药物即可以获得LDL-C最大幅度的降低,而将他汀类药物剂量加倍至最大剂量时LDL-C仍未能达标,即存在“他汀6规则”。
他汀6规则
什么是“他汀6规则”呢? Peter Jones 等进行的CURVES研究比较了阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀及氟伐他汀5种他汀类药物相当剂量的调脂效果。
结果表明,阿托伐他汀在10、20、40和80 mg/d的剂量下分别将LDL-C降低了38%、46%、51%和54%。辛伐他汀在10、20和40 mg/d的剂量下分别将LDL-C降低了28%、35%和41%。阿托伐他汀剂量为10 mg/d时,LDL-C水平降低了约38%,当剂量增加至20 mg/d、40 mg/d和80 mg/d时,LDL-C只分别额外降低了8%、5%和3%(以药物治疗前LDL-C水平为基线值),3次剂量加倍只使LDL-C额外降低了16%。类似的情况也发生在辛伐他汀的剂量调整过程中,辛伐他汀的剂量为10 mg/d时,LDL-C水平降低约28%,当剂量加倍至20 mg/d和40 mg/d时,LDL-C只额外降低了7%和6%(以药物治疗前LDL-C水平为基线值)。
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很明显,他汀类药物剂量加倍一次,LDL-C值下降幅度只增加5%~6%,这就是“他汀6规则”,也是他汀类药物单药治疗的局限性所在(图1)。类似的规律也同样出现在其他的他汀类药物临床试验中,有研究表明洛伐他汀用量在20、40和80 mg/d时,LDL-C分别下降28%、33%和39%。
所以,当血脂异常较重的患者需要进行强化降脂时,即使将他汀类药物加至最大剂量,其LDL-C 仍不能达标。
联合调脂方案—依折麦布+他汀类药物
对于单独应用他汀类药物不足以将LDL-C降至目标值的冠心病及心血管病高危患者,联合治疗方案呼之欲出。目前常见的调脂药物主要有6类:他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂及普罗布考。目前的联合方案最常见的方式是在他汀类药物的基础上加用其他类调脂药物,然而,他汀类药物与贝特类药物联用,其肝脏毒性反应和肌病的发生危险性增大,他汀类药物与烟酸类药物联用,患者的耐受性差,故上述联合方案均得不到广泛的应用,因此我们需要新的治疗方案。
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依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂,其作用机制与其他类别调脂药物均不相同,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。口服后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸,作用于小肠细胞的刷状缘,通过抑制NPC1L1,选择性抑制膳食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运,有效地阻止胆固醇和植物固醇的吸收(图2)。
胆固醇向肝脏的释放减少,使得胆脏胆固醇储存减少,导致肝脏LDL受体合成增加,加速LDL代谢,使血浆LDL-C水平降低。而他汀类药物则特异性作用于胆固醇合成的内源性途径,通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶,造成细胞内游离胆固醇减少,反馈性上调细胞表面LDL受体的表达,因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强,加速了循环血液中极低密度脂蛋白(VLDL)残粒或中等密度脂蛋白(IDL)和LDL的清除。但他汀类药物不能控制外源性途径吸收的膳食和胆汁中的胆固醇。
他汀类药物与依折麦布联合应用则可分别从胆固醇的内、外源性途径对血脂水平进行调节以达到最佳调脂效果,依折麦布不通过CYP450酶系代谢,故对他汀类药物的药代动力学无显著影响,他汀类药物较小剂量与依折麦布联合应用就可以达到令人满意的疗效且不会增加不良反应发生的风险,依折麦布能从一定程度上弥补“他汀6规则”带来的局限性,因此他汀类药物联合依折麦布,可以帮助更多的高危/极高危患者血脂达标。
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Gagné等对依折麦布与他汀类药物的联合应用进行了研究,结果显示,依折麦布与他汀类药物的联合应用可使LDL-C下降25.1%,而他汀类单药治疗只能使LDL-C下降3.7%,依折麦布与他汀类药物联合应用使71.5%的受试者LDL-C达标,而他汀类单药治疗只能使18.9%的受试者达标,且联合方案的耐受性良好。Ballantyne 等采用了依折麦布与阿托伐他汀联合应用的治疗方案,结果显示,10 mg依折麦布+10 mg阿托伐他汀即可使LDL-C下降50%,阿托伐他汀需用至80 mg方可使LDL-C下降51%。且依折麦布与阿托伐他汀联合方案的耐受性较好,安全性与阿托伐他汀单药相比无显著差异。
此外,近期的临床试验结果表明,依折麦布与贝特类药物的联合应用对于混合型高脂血症患者有较好的疗效,且安全性及耐受性令人满意。
由此我们可以看出,依折麦布以其独特的作用机制,与他汀类及贝特类药物联合应用可以起到“1+1>2”的调脂效果,能为更多的冠心病高危或极高危患者带来益处,有广阔的临床应用空间,可以成为有前途的联合调脂方案。
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表1 更新ATPⅢ推荐的LDL-C治疗起始值及目标值
危险分层
LDL-C(mg/dl)
目标值 生活方式改变开始 药物治疗开始
高危:冠心病或冠心病等危症(10年危险性>20%) <100(推荐<70)※ ≥100 ≥100(<100可考虑药物治疗)
中高危:≥2个危险因素(10年危险性10%~20%) <130(推荐<100) ≥130 ≥130(100~129可考虑药物治疗)
中危:≥2个危险因素(10年危险性<10%) <130 ≥130 ≥160
低危:0~1个危险因素 <160 ≥160 ≥190(160~189 可考虑药物治疗)
※极高危:急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病, http://www.100md.com