在探索和争议中发展干细胞治疗
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干细胞移植技术的应用为心力衰竭、急性心梗等心血管疾病提供了全新的治疗策略。但不可否认,干细胞治疗始终是一个充满争议的话题,本届OCC会议上,复旦大学附属中山医院葛均波教授对这一方面的进展作了介绍。
■ 链接·干细胞来源
选择合适的具有分化潜能的干细胞是干细胞治疗的关键。
胚胎干细胞 具有干细胞的所有特征,但目前受制于伦理法规,并受困于免疫排斥和体内成瘤两大技术缺陷。通过前期的基因筛选可得到更易分化的胚胎干细胞,从而大大减少成瘤倾向。一些基因还有利于胚胎干细胞向心肌细胞分化。
骨骼肌成肌细胞 最早用于心肌干细胞移植的细胞,动物实验证实其可在损伤心肌部位分化为肌管,并改善心室功能。然而新生肌管并未与宿主存活心肌细胞形成良好的电耦联,易造成心肌收缩不同步,可致严重室性心律失常甚至心源性猝死。
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骨髓源细胞 ①造血干细胞:心肌分化能力受到质疑,至今未达成共识。②内皮祖细胞:虽不能直接分化为心肌细胞,但具有分化为内皮细胞的潜能,从而促进损伤心肌血管再生,改善局部微环境并提高心功能。然而由于对其定义仍有争议,不同研究选取的内皮祖细胞表面标志不统一,无法比较疗效。③骨髓基质干细胞:多分化潜能的不可调控性是主要缺陷。动物实验对骨髓基质细胞进行基因修饰研究,以促进其分化、归巢和生长。我院研究发现,单克隆化骨髓间充质细胞(snMSC)具有更强的自我复制和多向分化潜能,移植3个月后心脏功能改善能力显著优于其他亚型细胞(未纯化的骨髓间充质细胞、CD34+前体细胞、骨髓单个核细胞和外周血单个核细胞)。
图1 干细胞的不同来源
安全性有待评估
早期研究发现骨骼肌成肌细胞移植可增加恶性心律失常,骨髓间质干细胞移植可引起钙化,粒细胞集落刺激因子动员可增加支架内再狭窄率等。然而新近多数研究并未发现与干细胞移植相关的不良心脏事件、再狭窄及再血管化的比率有所增加,但是否增加肿瘤发生率、是否加速动脉粥样硬化形成等问题尚有待评估。
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有效性尚无定论
鉴于多数研究的移植细胞种类、数量、时间及方案存在差异,因此很难对干细胞治疗的有效性得出一致结论。入选人数最多(n=204)的REPAIR-AMI研究提示,与对照组相比,干细胞移植1年后患者左室功能获得改善,死亡、再发心梗和再次血管化治疗的比率有所降低。心功能改善最为显著的是经冠脉注射间质干细胞的一项研究,参试者左室射血分数(LVEF)提高了12%。我院TCT-STAMI研究发现,ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者接受自体骨髓干细胞移植6个月后,LVEF较对照组显著提高4.8%;12个月时LVEF增高8%,心梗面积明显缩小,左室重构减低;4年时这种优势依然存在。同时发现,与单次移植相比,移植后4个月时再次行干细胞移植可使LVEF和心梗面积进一步获得改善。但也有一些研究显示,干细胞治疗对心功能改善无显著意义。
多途径创造微环境
目前多采用冠脉内注射的途径,也许是由于该法简便易行。
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干细胞是否能有效植入损伤部位并长期生存依然是个疑问,有研究表明,1周后90%干细胞在损伤部位尤其是炎症区域死亡。
宿主的微环境对于移植干细胞的生长非常重要,我院动物实验发现,侧支循环的建立和再血管化均有利于干细胞移植的微环境改善和远期预后。然而仅依靠宿主本身的微环境还不够,新的策略是干细胞移植结合辅助材料和生长因子,如采用胶原或基质胶原与干细胞共移植,并协同各种因子混合的“鸡尾酒”,通过局部注射含有干细胞的“生物补片”,使其直接生长于损伤心肌的表面,将更有利于干细胞的定植和生长。
移植时间期待共识
移植过早由于局部微环境恶劣可致使大量移植细胞死亡,而移植过晚局部损伤可能已不可逆,心室重构已形成,因此合适的移植时机至关重要。
多项关于最佳移植时间的动物实验结果不同:①心梗后1~2周:Soeki等发现,心梗后第7天血管内皮生长因子分泌达到高峰,有利于提高移植细胞的存活率。Frangogiannis等认为,心梗后早期炎症因子释放导致细胞存活率低,因此心梗后2周移植效果较好。②心梗后24 h:Wojakwoski等认为心梗早期循环血中干细胞或前体细胞达高峰,此时自身动员的干细胞将协同外来干细胞一起参与梗死心肌的修复。我院研究也发现,心梗后24 h基质细胞衍生因子1(SDF-1)分泌达到高峰,有助于移植细胞迁移到梗死边缘区,支持心梗后24 h是理想的移植时间。
掌握心肌细胞的发育和转化特征是指导干细胞治疗心脏病的关键。尽管当前干细胞的基础研究似乎落后于临床试验的步伐,但正是这些并不完善的试验所得到的结果反过来促使我们回到基础研究中寻找答案。未来的工作就是设计更加严格合理的临床试验,首先在移植细胞的种类及数量、患者类型、移植途径、细胞示踪及移植后功能评价等问题上取得一致。也许如同认识β受体阻滞剂对心衰作用的曲折过程一样,干细胞在心脏疾病中的应用也将在探索和争议中得到发展。, 百拇医药