脊髓损伤后轴突再生修复的研究进展
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参见附件(17kb)。
脊髓损伤后轴突再生修复的研究进展
天津医科大学总医院骨科 作者：巩腾 2007-2-2 22:24:29 点击：6 次 发表评论
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)在临床上常见，但在临床治疗上仍无确切办法。随着交通及建筑事业的迅速发展，脊髓损伤已成为骨科领域中常见的疾患。目前的研究发现脊髓损伤后是可以再生的，但这种再生能力有限，在正常情况下受到中枢神经系统(central nervous system，CNS)内在环境的抑制。本文针对损伤轴突再生(regeneration)情况，激发脊髓的再生能力，克服中枢神经系统内在环境的抑制作用，阐述实现脊髓损伤后修复的关键。
1 细胞移植
雪旺细胞(Schwann cells，SCs)是周围神经系统(peripheral nervous system，PNS)的重要组成部分，移植雪旺细胞可限制损伤诱导的组织损失，促进轴突再生和髓鞘化[1]。Azanchi[2]等证实其可分泌成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)，Takeda[3]等发现其可合成神经细胞粘附分子L1(nerve cellular adhesion molecule L1)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经生长因子(brainderived neurotrophic factor，BDNF)、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)等。将已分化的雪旺细胞悬液植入脊髓缺损区域，发现神经细丝和酪氨酸羟化酶免疫反应性神经纤维有显著增生反应，可促进全横断损伤轴突再生和功能恢复[4]。冯世庆[5]等将NGF和BDNF修饰的SCs和胚胎脊髓细胞悬液(fetal spinal cord cell suspension，FSCS)联合植入脊髓损伤部位，发现联合移植引起损伤部位内外区域皮质脊髓束轴突生长，引导宿主纤维和移植物的整合与联系，促进脊髓损伤的修复。
神经干细胞(nerve stem cells，NSCs)在其周围环境发生改变时，它的增殖能力将被激活。表皮细胞生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、白细胞介素(LIF)等对神经干细胞的增殖具有支持作用。Johansson[6]等将神经干细胞移植至损伤创面，神经干细胞有向神经元转化的趋势。Gray[7]认为NSCs是用于脊髓中枢损伤理想替代移植物。放射状胶质细胞(radial glial cells,RGCs)是在胚胎发育中枢神经系统发现的神经干细胞。Hasegawa[8]等从鼠神经球分离出克隆RGCs，其可使轴突生长抑制因子积聚减少，神经丝数量增多，与损伤部位形成细胞内桥接结构，抑制继发损害发生，具有神经保护作用。
胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESCs)可与宿主神经组织建立功能性突触联系，在中枢神经系统内形成轴突的髓鞘。Ogawa[9]等将原代培养的ESCs体外诱导分化，移植到脊髓损伤处，可在受损脊髓部位形成突触样结构，在一定程度上分化为少突胶质细胞，有助于形成轴突髓鞘，促进脊髓功能改善，可减少空洞面积。
嗅神经鞘细胞(OECs)具有终身分裂、再生特点，在自身膜上可表达出与细胞粘附和轴突生长相关的分子[10]。嗅觉神经胶质细胞可使轴突生长进入损伤微环境，再生纤维数量增多，形成有效突触连接及髓鞘包裹，促进脊髓损伤神经元的存活[11]。
脊髓损伤可产生大量碎片残骸及炎性细胞，将骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)移植入脊髓损伤空洞中，可保护脊髓白质组织，轴突可在移植物中生长[12]。长入移植物的多数轴突生长轴线与脊髓长轴平行[13]。用111Inoxine标记的BMSc注射入脊髓空洞损伤区域，gamma线图发现其具有持久生长活性，未迁移至损伤外部位，说明损伤部位直接注射较静脉内途径更具有实用可靠性[14]。
基因修饰的纤维原细胞(genetically engineered fibroblast cells，GEFCs)可向脊髓损伤部位分泌BDNF及NT3等神经营养因子，为宿主轴突生长提供较好微环境，显著减少受损神经束的退变变性，引导下行脊髓束生长，顺行失踪示受损前庭脊髓束可生长进入上述移植物中[15]。
李洪钧[16]等将5溴脱氧尿核苷标记脐血CD34+干细胞(umbilical cord blood cells，UCBCs)移植入脊髓半横切部位，发现7%表达神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，2%表达神经元核抗原。Zhaot[17]等在脊髓半横切部位植入UCBCs，改良Tarlov评分分析示功能恢复和存活率有显著提高。提示上述细胞可做为脊髓损伤自体同源或异体同源移植的新细胞源。
2 损伤部位的桥接
Richardson[18]等将坐骨神经移植至胸髓损伤节段，发现有轴突再生。Cheng[19]等将大鼠肋间神经移植至胸髓横切部位，1年后在移植部位发现许多再生轴突。此移植物提供轴突生长所需通道，使轴突生长入宿主灰质，避免髓鞘相关分子抑制作用，减少脊髓继发损伤。
脊髓损伤后，再建损伤轴突与其支配靶器官联系是脊髓损伤修复的主要目标[20]。Campos[21]等将T13神经从其支配肌肉附着处分离，将其桥接于腰横切部位，4周后电刺激T13神经，出现背、腿部肌肉收缩，提示轴突与腰骶椎运动环路形成突触连接，与脊髓损伤部位建立旁路联系。
3 中和轴突生长抑制分子
硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans,CSPGs)由Rho/ROCK通路介导抑制轴突生长[22]。Moon[23]等用软骨素酶ABC降解CSPGs，可减弱胶质瘢痕中CSPGs对轴突再生的抑制作用。
髓磷脂相关性糖蛋白(MAG)可阻止神经元轴突发芽，避免神经纤维过度增生，在神经损伤时亦阻止损伤神经元再生，神经元经唾液酸处理后，MAG抑制作用被减弱，推测系由胞外氨基酸序列突变所致[24]。
髓鞘内的Nogo蛋白及其受体对轴突的再生起主要抑制作用[25]。网状内皮素(reticulon,RTN)是保守序列蛋白家族的统称，RTN4可抑制严重损伤轴索再生。此作用通过Nogo-A的氮末端和网状内皮素的保守序列区域协同发挥作用[26]。Fournier[27]认为损伤轴突周围形成包括NogoA在内不利于脊髓再生的抑制性微环境，使再生轴突不能通过移植物脊髓界面。
在横断脊髓损伤处有胶原结缔组织形成，可使NG2蛋白聚糖表达水平升高，使轴突生长进入损伤瘢痕中的能力增强，表明NG2蛋白聚糖对上述神经纤维有刺激作用，这与NG2蛋白聚糖是神经再生抑制剂的传统认识相反[28]。
4 基因治疗
Miura等[29]发现腺病毒介导的MEK1基因转导是新型治疗脊髓损伤的方法。复制缺陷腺病毒载体，经变异的CAMEK病毒转染，可激活细胞外信号介导激酶(extracellular signal regulated kinases,ERKS) ......
脊髓损伤后轴突再生修复的研究进展
天津医科大学总医院骨科 作者：巩腾 2007-2-2 22:24:29 点击：6 次 发表评论
脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)在临床上常见，但在临床治疗上仍无确切办法。随着交通及建筑事业的迅速发展，脊髓损伤已成为骨科领域中常见的疾患。目前的研究发现脊髓损伤后是可以再生的，但这种再生能力有限，在正常情况下受到中枢神经系统(central nervous system，CNS)内在环境的抑制。本文针对损伤轴突再生(regeneration)情况，激发脊髓的再生能力，克服中枢神经系统内在环境的抑制作用，阐述实现脊髓损伤后修复的关键。
1 细胞移植
雪旺细胞(Schwann cells，SCs)是周围神经系统(peripheral nervous system，PNS)的重要组成部分，移植雪旺细胞可限制损伤诱导的组织损失，促进轴突再生和髓鞘化[1]。Azanchi[2]等证实其可分泌成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)，Takeda[3]等发现其可合成神经细胞粘附分子L1(nerve cellular adhesion molecule L1)、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经生长因子(brainderived neurotrophic factor，BDNF)、睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)等。将已分化的雪旺细胞悬液植入脊髓缺损区域，发现神经细丝和酪氨酸羟化酶免疫反应性神经纤维有显著增生反应，可促进全横断损伤轴突再生和功能恢复[4]。冯世庆[5]等将NGF和BDNF修饰的SCs和胚胎脊髓细胞悬液(fetal spinal cord cell suspension，FSCS)联合植入脊髓损伤部位，发现联合移植引起损伤部位内外区域皮质脊髓束轴突生长，引导宿主纤维和移植物的整合与联系，促进脊髓损伤的修复。
神经干细胞(nerve stem cells，NSCs)在其周围环境发生改变时，它的增殖能力将被激活。表皮细胞生长因子(EGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、白细胞介素(LIF)等对神经干细胞的增殖具有支持作用。Johansson[6]等将神经干细胞移植至损伤创面，神经干细胞有向神经元转化的趋势。Gray[7]认为NSCs是用于脊髓中枢损伤理想替代移植物。放射状胶质细胞(radial glial cells,RGCs)是在胚胎发育中枢神经系统发现的神经干细胞。Hasegawa[8]等从鼠神经球分离出克隆RGCs，其可使轴突生长抑制因子积聚减少，神经丝数量增多，与损伤部位形成细胞内桥接结构，抑制继发损害发生，具有神经保护作用。
胚胎干细胞(embryonic stem cell，ESCs)可与宿主神经组织建立功能性突触联系，在中枢神经系统内形成轴突的髓鞘。Ogawa[9]等将原代培养的ESCs体外诱导分化，移植到脊髓损伤处，可在受损脊髓部位形成突触样结构，在一定程度上分化为少突胶质细胞，有助于形成轴突髓鞘，促进脊髓功能改善，可减少空洞面积。
嗅神经鞘细胞(OECs)具有终身分裂、再生特点，在自身膜上可表达出与细胞粘附和轴突生长相关的分子[10]。嗅觉神经胶质细胞可使轴突生长进入损伤微环境，再生纤维数量增多，形成有效突触连接及髓鞘包裹，促进脊髓损伤神经元的存活[11]。
脊髓损伤可产生大量碎片残骸及炎性细胞，将骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells，BMSCs)移植入脊髓损伤空洞中，可保护脊髓白质组织，轴突可在移植物中生长[12]。长入移植物的多数轴突生长轴线与脊髓长轴平行[13]。用111Inoxine标记的BMSc注射入脊髓空洞损伤区域，gamma线图发现其具有持久生长活性，未迁移至损伤外部位，说明损伤部位直接注射较静脉内途径更具有实用可靠性[14]。
基因修饰的纤维原细胞(genetically engineered fibroblast cells，GEFCs)可向脊髓损伤部位分泌BDNF及NT3等神经营养因子，为宿主轴突生长提供较好微环境，显著减少受损神经束的退变变性，引导下行脊髓束生长，顺行失踪示受损前庭脊髓束可生长进入上述移植物中[15]。
李洪钧[16]等将5溴脱氧尿核苷标记脐血CD34+干细胞(umbilical cord blood cells，UCBCs)移植入脊髓半横切部位，发现7%表达神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，2%表达神经元核抗原。Zhaot[17]等在脊髓半横切部位植入UCBCs，改良Tarlov评分分析示功能恢复和存活率有显著提高。提示上述细胞可做为脊髓损伤自体同源或异体同源移植的新细胞源。
2 损伤部位的桥接
Richardson[18]等将坐骨神经移植至胸髓损伤节段，发现有轴突再生。Cheng[19]等将大鼠肋间神经移植至胸髓横切部位，1年后在移植部位发现许多再生轴突。此移植物提供轴突生长所需通道，使轴突生长入宿主灰质，避免髓鞘相关分子抑制作用，减少脊髓继发损伤。
脊髓损伤后，再建损伤轴突与其支配靶器官联系是脊髓损伤修复的主要目标[20]。Campos[21]等将T13神经从其支配肌肉附着处分离，将其桥接于腰横切部位，4周后电刺激T13神经，出现背、腿部肌肉收缩，提示轴突与腰骶椎运动环路形成突触连接，与脊髓损伤部位建立旁路联系。
3 中和轴突生长抑制分子
硫酸软骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans,CSPGs)由Rho/ROCK通路介导抑制轴突生长[22]。Moon[23]等用软骨素酶ABC降解CSPGs，可减弱胶质瘢痕中CSPGs对轴突再生的抑制作用。
髓磷脂相关性糖蛋白(MAG)可阻止神经元轴突发芽，避免神经纤维过度增生，在神经损伤时亦阻止损伤神经元再生，神经元经唾液酸处理后，MAG抑制作用被减弱，推测系由胞外氨基酸序列突变所致[24]。
髓鞘内的Nogo蛋白及其受体对轴突的再生起主要抑制作用[25]。网状内皮素(reticulon,RTN)是保守序列蛋白家族的统称，RTN4可抑制严重损伤轴索再生。此作用通过Nogo-A的氮末端和网状内皮素的保守序列区域协同发挥作用[26]。Fournier[27]认为损伤轴突周围形成包括NogoA在内不利于脊髓再生的抑制性微环境，使再生轴突不能通过移植物脊髓界面。
在横断脊髓损伤处有胶原结缔组织形成，可使NG2蛋白聚糖表达水平升高，使轴突生长进入损伤瘢痕中的能力增强，表明NG2蛋白聚糖对上述神经纤维有刺激作用，这与NG2蛋白聚糖是神经再生抑制剂的传统认识相反[28]。
4 基因治疗
Miura等[29]发现腺病毒介导的MEK1基因转导是新型治疗脊髓损伤的方法。复制缺陷腺病毒载体，经变异的CAMEK病毒转染，可激活细胞外信号介导激酶(extracellular signal regulated kinases,ERKS) ......
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