乙型型肝炎发病机理及治疗研究的进展.doc
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参见附件(44kb)。
乙型型肝炎发病机理及治疗研究的进展
全世界乙型肝炎病毒(HBV)携带者约3,.5亿人。根据国内1992~1994年全国血清流行病学调查，HbsAg携带率达9.75%，约1.2亿人。慢性乙型肝炎病人约为3000万人，其中10%~20%可发展为肝硬化，1%~5%可演变为肝癌。HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿,婴儿时期感染HBV者,90%以上受染成为慢性HbsAg携带者,影响下一代的健康,危害极大。
目前慢性乙型肝炎的治疗，采用抗病毒，免疫调节，改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施。HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答案。使肝细胞发生免疫病理，引起炎症、坏死和纤维化病变。大量的临床研究证明，HBV在体内持续复制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素(interferons)、核甘类似物(nucleoside analogues)和免疫调节剂(immune modulator)。
一、 乙型肝炎病毒学及免疫发病机理
由于分子技术的进步，目前对病毒复制的调节、HBV基因的多样性，以及对发病机理及临床疗效的影响有进一步的了解。乙型肝炎患者肝细胞核中持续存在cccDNA仍为当前一个难题，由于可以在肝内持续地循环合成，对目前多数治疗均无效，清除尚不清楚，认为细胞死亡及细胞分裂时可能清除cccDNA。最近证明Adefovir在体内及体外均可抑制DHBV的cccDNA，可能是通过抑制DHBV复制而非直接对cccDNA形成起作用。
乙型肝炎病毒复复制通过逆转录过程，而DNA多聚酶无校正功能，所以易于产生变异。通过抗体免疫压力，抗病毒药物等因素，造成HBV DNA系列多样性，因而形成不同准种，变异株及基因型等，在临床及流行病学研究中均具有一定意义。
二、 HBV的基因分型
乙型肝炎病毒有7个基因型，以A至G型约8%核苷酸差异，A型在聚合酶终端插入了6个核苷酸，D型在聚合酶的隔离片缺失33个核苷酸，E及G型在该区3个核苷酸缺失，G型在核心基因N端36个核苷酸插入，一般认为C型较B型病情为重，D型较A型为重，C及D型对干扰素反应较差，B型及C型之间、A型及D型可以重组出现新的变异株。亚洲以B型及C型较为多见。香港报告343例乙型肝炎基因型和临床的关系，其中B型及C型各占28%及60%，B型患者HbeAg血清转换年龄较C型早9岁，但对肝脏生化改变、HBV DNA水平及急性加重的累积危险指数均无区别，对并发肝硬化及肝癌机率相等。但B型前C区变异较多，C型核心抗原启动子变异较多。
擦乙型肝炎病毒引起抗体免疫耐受可能为引起慢性化的原因。
如何确定乙型肝炎痊愈或疗效指标？对14例自限性急性乙型肝炎1.8~9.5年后随访,其中12例血清中已出现抗-HBs,3例血清中低滴度HBV DNA(PCR),9例进行肝穿刺(平均7.2年)发现肝内HBV DNA为阴性,8例有肝纤维化及轻度炎症反应,纤维化程度和急性期HBV DNA水平相关,提示康复后近10年仍有异常肝内改变.所以采用何种指标作为判断乙型肝炎康复或作为新药效果指标成为一个新的课题.有人对已发表的279篇报导进行分析认为血清HBV DNA定量和肝脏组织学改变呈相关性,持续的病毒抑制可作为一人有效指标.但目前看来,血清HBV DNA和肝内HBV DNA并不一定相关,血清HBV DNA被抑制后,不出现HbeAg/抗-Hbe转换,仍易于出现药物抗性及复发,以其作为药物有效指标尚不成熟.有人认为HbeAg阳性患者应以HbeAg血清转换为疗效指标.对HbeAg阴性患者,可以血清HBV DNA(PCR)转阴作为指标.
美国对40例慢性乙型肝炎完成Lamivudine治疗后随访平均36.6月, HbeAg转换者为77%(30/39),9例(23%)血清HbeAg转阴,74%(17/23)血清HBV DNA不能测出、ALT正常，8例(20%)病毒指标复发后重新治疗，7例有生化或病毒指标进展，其中2例重新出现HbeAg转换。最近有一系列adefovir抗乙型肝炎的报告，采用10~30mg治疗48周后，比较10mg组、30mg组及对照组，肝组织学进展各占53%、59%及25%，血清HBV DNA下降对数值分别为3.52、4.76及0.55,转阴率为21%,39%及0，HbeAg转换率为12%，14%及6%，无耐药性变异株出现。认为10mg口服为安全有效剂量。Adefovir对乙型肝炎患者血清HBV DNA的抑制作用，不受病毒基因型、种族的影响，HbeAg状态也不影响效果，对耐Lamivudine毒株仍然有效。271例治疗48周后，4例出现聚合酶区替代变异，但对Adefovir仍然敏感。
核酸类似物对HBV的抑制作用已无用置疑，但达到HbeAg血清转换的机率仍然偏低，参照人体清除病毒的综合作用，采用联合方法可能是今后努力的方向。
虽然，核酸类似物可能显著减少血清HBV水平，为免疫治疗创造了有利条件，曾有一些特异乙型肝炎治疗疫苗的尝试，可以加强人类特异细胞免疫功能，但抗病毒效果不显著，根据近年对乙型肝炎免疫功能的研究，乙型肝炎的康复是一个强有力的系统免疫应答的结果。先天性免疫和特异性免疫互相交错，免疫效应不断放大而发挥其病毒效果在免疫放大过程中，非特异性免疫发挥了重要作用。在动物实验中，采用一些非特异性免疫介质，如聚细胞诱导干扰素、鞘磷脂胺激活NKT细胞、单抗抗CD40激活肝内抗原递呈细胞(包括树突状细胞和B细胞及活化巨噬细胞)，都发挥了有效抗HBV的作用。所以，今后在加强对乙型肝炎特异性治疗性疫苗研究的同时，寻找有效低毒特异性免疫调节剂也值得控讨。目前，也有不少报告核酸类似物和干扰素联合治疗，可以提高疗效。
三、 干扰素
干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素α。是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。目前认为：治疗结束后的(近期)应答(ALT)复常、HBV DNA及HbeAg阴转率为40%-60%。而停药后1年(远期)应答率为20-40%。HbeAg阴转率较低，一般在10%以下，国外资料证明：干扰素α治疗后出现应答者，远期(随访5-10年)持续应答率可达80%-90%。而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。因此，干扰素α慢性乙肝是有效的。干扰素α的适应症应选择ALT明显升高(3-5倍正常值上限)，HBV复制(HBV DNA和HbeAg均阳性)的慢性乙型肝炎病人。不宜用于慢性HBV携带者和HbsAg阴性的慢性乙型肝炎的病人，因其疗效不好。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。剂量应为5MU，每周3次。疗程为6个月。女性病人、肝脏病变明显活动(ALT明显升高，肝脏炎症、坏死病变明显者)疗效好。血清HBV DNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者 ......
乙型型肝炎发病机理及治疗研究的进展
全世界乙型肝炎病毒(HBV)携带者约3,.5亿人。根据国内1992~1994年全国血清流行病学调查，HbsAg携带率达9.75%，约1.2亿人。慢性乙型肝炎病人约为3000万人，其中10%~20%可发展为肝硬化，1%~5%可演变为肝癌。HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿,婴儿时期感染HBV者,90%以上受染成为慢性HbsAg携带者,影响下一代的健康,危害极大。
目前慢性乙型肝炎的治疗，采用抗病毒，免疫调节，改善肝功能和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施。HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答案。使肝细胞发生免疫病理，引起炎症、坏死和纤维化病变。大量的临床研究证明，HBV在体内持续复制，是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素(interferons)、核甘类似物(nucleoside analogues)和免疫调节剂(immune modulator)。
一、 乙型肝炎病毒学及免疫发病机理
由于分子技术的进步，目前对病毒复制的调节、HBV基因的多样性，以及对发病机理及临床疗效的影响有进一步的了解。乙型肝炎患者肝细胞核中持续存在cccDNA仍为当前一个难题，由于可以在肝内持续地循环合成，对目前多数治疗均无效，清除尚不清楚，认为细胞死亡及细胞分裂时可能清除cccDNA。最近证明Adefovir在体内及体外均可抑制DHBV的cccDNA，可能是通过抑制DHBV复制而非直接对cccDNA形成起作用。
乙型肝炎病毒复复制通过逆转录过程，而DNA多聚酶无校正功能，所以易于产生变异。通过抗体免疫压力，抗病毒药物等因素，造成HBV DNA系列多样性，因而形成不同准种，变异株及基因型等，在临床及流行病学研究中均具有一定意义。
二、 HBV的基因分型
乙型肝炎病毒有7个基因型，以A至G型约8%核苷酸差异，A型在聚合酶终端插入了6个核苷酸，D型在聚合酶的隔离片缺失33个核苷酸，E及G型在该区3个核苷酸缺失，G型在核心基因N端36个核苷酸插入，一般认为C型较B型病情为重，D型较A型为重，C及D型对干扰素反应较差，B型及C型之间、A型及D型可以重组出现新的变异株。亚洲以B型及C型较为多见。香港报告343例乙型肝炎基因型和临床的关系，其中B型及C型各占28%及60%，B型患者HbeAg血清转换年龄较C型早9岁，但对肝脏生化改变、HBV DNA水平及急性加重的累积危险指数均无区别，对并发肝硬化及肝癌机率相等。但B型前C区变异较多，C型核心抗原启动子变异较多。
擦乙型肝炎病毒引起抗体免疫耐受可能为引起慢性化的原因。
如何确定乙型肝炎痊愈或疗效指标？对14例自限性急性乙型肝炎1.8~9.5年后随访,其中12例血清中已出现抗-HBs,3例血清中低滴度HBV DNA(PCR),9例进行肝穿刺(平均7.2年)发现肝内HBV DNA为阴性,8例有肝纤维化及轻度炎症反应,纤维化程度和急性期HBV DNA水平相关,提示康复后近10年仍有异常肝内改变.所以采用何种指标作为判断乙型肝炎康复或作为新药效果指标成为一个新的课题.有人对已发表的279篇报导进行分析认为血清HBV DNA定量和肝脏组织学改变呈相关性,持续的病毒抑制可作为一人有效指标.但目前看来,血清HBV DNA和肝内HBV DNA并不一定相关,血清HBV DNA被抑制后,不出现HbeAg/抗-Hbe转换,仍易于出现药物抗性及复发,以其作为药物有效指标尚不成熟.有人认为HbeAg阳性患者应以HbeAg血清转换为疗效指标.对HbeAg阴性患者,可以血清HBV DNA(PCR)转阴作为指标.
美国对40例慢性乙型肝炎完成Lamivudine治疗后随访平均36.6月, HbeAg转换者为77%(30/39),9例(23%)血清HbeAg转阴,74%(17/23)血清HBV DNA不能测出、ALT正常，8例(20%)病毒指标复发后重新治疗，7例有生化或病毒指标进展，其中2例重新出现HbeAg转换。最近有一系列adefovir抗乙型肝炎的报告，采用10~30mg治疗48周后，比较10mg组、30mg组及对照组，肝组织学进展各占53%、59%及25%，血清HBV DNA下降对数值分别为3.52、4.76及0.55,转阴率为21%,39%及0，HbeAg转换率为12%，14%及6%，无耐药性变异株出现。认为10mg口服为安全有效剂量。Adefovir对乙型肝炎患者血清HBV DNA的抑制作用，不受病毒基因型、种族的影响，HbeAg状态也不影响效果，对耐Lamivudine毒株仍然有效。271例治疗48周后，4例出现聚合酶区替代变异，但对Adefovir仍然敏感。
核酸类似物对HBV的抑制作用已无用置疑，但达到HbeAg血清转换的机率仍然偏低，参照人体清除病毒的综合作用，采用联合方法可能是今后努力的方向。
虽然，核酸类似物可能显著减少血清HBV水平，为免疫治疗创造了有利条件，曾有一些特异乙型肝炎治疗疫苗的尝试，可以加强人类特异细胞免疫功能，但抗病毒效果不显著，根据近年对乙型肝炎免疫功能的研究，乙型肝炎的康复是一个强有力的系统免疫应答的结果。先天性免疫和特异性免疫互相交错，免疫效应不断放大而发挥其病毒效果在免疫放大过程中，非特异性免疫发挥了重要作用。在动物实验中，采用一些非特异性免疫介质，如聚细胞诱导干扰素、鞘磷脂胺激活NKT细胞、单抗抗CD40激活肝内抗原递呈细胞(包括树突状细胞和B细胞及活化巨噬细胞)，都发挥了有效抗HBV的作用。所以，今后在加强对乙型肝炎特异性治疗性疫苗研究的同时，寻找有效低毒特异性免疫调节剂也值得控讨。目前，也有不少报告核酸类似物和干扰素联合治疗，可以提高疗效。
三、 干扰素
干扰素有α、β、γ三种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素α。是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。目前认为：治疗结束后的(近期)应答(ALT)复常、HBV DNA及HbeAg阴转率为40%-60%。而停药后1年(远期)应答率为20-40%。HbeAg阴转率较低，一般在10%以下，国外资料证明：干扰素α治疗后出现应答者，远期(随访5-10年)持续应答率可达80%-90%。而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。因此，干扰素α慢性乙肝是有效的。干扰素α的适应症应选择ALT明显升高(3-5倍正常值上限)，HBV复制(HBV DNA和HbeAg均阳性)的慢性乙型肝炎病人。不宜用于慢性HBV携带者和HbsAg阴性的慢性乙型肝炎的病人，因其疗效不好。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。剂量应为5MU，每周3次。疗程为6个月。女性病人、肝脏病变明显活动(ALT明显升高，肝脏炎症、坏死病变明显者)疗效好。血清HBV DNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者 ......
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