抗生素耐药性.doc
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参见附件(84kb)。
●细菌的耐药性
1.细菌对抗生素的耐药性分类
耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。
1.2耐药基因
细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。
1.3染色体和质粒介导产生的耐药菌
需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。
2.细菌耐药的机理
抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。细菌产生耐药性可能是基于以下几种机制。
2.1水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素
⑴水解酶：如β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素
⑵修饰酶(钝化酶或合成酶)：可催化某些基团结合到抗生素的羟基或氨基上，使抗生素灭活。多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。
2.2细菌体内靶位结构的改变
如青霉素结合蛋白(PBPs) 的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s 亚基上链霉素受体P10 蛋白质发生改变等。
2.3其它原因
⑴细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物；
⑵细胞膜主动转运减少；
⑶建立了新的代谢途径；
⑷细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。
3.近年来细菌耐药性发展的现状
3.1细菌耐药情况的变迁
? 1920～1960年 G+菌 葡萄球菌
? 1960～1970年 G--菌 铜绿假单胞菌等
? 70年代末至今 G+，G--菌
_MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌
_VRE 耐万古霉素肠球菌
_PRP 耐青霉素肺炎链球菌
_ESBLs 超广谱β-内酰胺酶(G--)
_AmpC Ⅰ型β-内酰胺酶(G--)
3.2葡萄球菌的耐药现状
近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。MRSA株同时也不同程度的耐所有β-内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。这是由于带有一mecA基因的MRSA能产生特殊的青霉素结合蛋白PBP2α,使β-内酰胺类不能与之结合,细胞壁合成也就不被终止,细菌得以生存。凝固酶阴性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌称为MRSE,这类菌株经常同时耐氨基糖甙类、利福平、氟喹诺酮类。
3.3肠球菌的耐药现状
首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题是目前面临的第一大问题。
肠球菌中以粪肠球菌为主，约占90%左右。肠球菌不具有毒力因子，但对许多抗生素有天然耐力，肠球菌常耐的抗菌素有：天然耐药的抗菌素有B内酰胺类、氨基糖苷类、林可霉素类、SMZ/TMP；获得性耐药的抗生素有四环素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、青霉素及氨苄青霉素。耐B内酰胺类的原因是它具有的PBPS4，5，6亲和力低。
4.耐药与合理用药
耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征滥用的后果,大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs、AmpC的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE及PRSP发生率明显上升的一个重要原因，严格使用第三代头孢菌素已迫在眉睫。任何时候都应该强调合理应用抗菌药物，尤其要谨慎地使用第三代头孢菌素，以减少多重耐药肠杆菌的感染。当血培养分离出肠杆菌属，确认体外敏感与否，应尽量避免使用三代头孢菌素。●
●革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题
1.革兰氏阴性杆菌和质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。革兰氏阴性杆菌的耐药性大多来自β-内酰胺酶,后者是一种蛋白酶,它可使β-内酰胺类抗生素失活,其机理可能是与β-内酰胺环的羧基共价结合,使其酰胺键水解。ESBLs是丝氨酸蛋白酶的衍生物,是存在于细菌中的酶,通过质粒形式传播,由常见的酶如β-内酰胺TEM2衍生而来(β-内酰胺TEM2是一种引起革兰氏阴性菌对氨苄西林产生耐药的常见酶)。ESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌,更重要的是：ESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。
革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题，是目前面临的又一特别突出的大问题。ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。
2.院内易感产ESBLs菌株的危险因素
①长期住院
②ICU
③在养老院或慢性病护理院
④侵入性操作
⑤使用广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素
⑥长期或预防性使用抗生素历史
⑦中性粒细胞减少症或免疫力低下患者
3 ESBLs的耐药特点
①肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌和大肠杆菌
②对一种或多种三代头孢菌素敏感性下降
③常伴有氨基糖甙类，喹诺酮类协同耐药
④酶抑制剂，头孢西丁部分有效
⑤亚胺培南敏感
⑥临床治疗效果不好
4.ESBLs的治疗原则
①对严重感染,首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)
②病情稳定后改药,根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素)、喹诺酮类(环丙沙星)
③可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂(但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株,酶抑制剂疗效不好)
④可用头霉素(头孢西丁、头孢美唑),但只能解决2/3
⑤避免使用青霉素及第三代头孢菌素类
●β-内酰胺耐药的另一主要机制
肠杆菌科细菌对β-内酰胺耐药的另一主要机制是产生染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶AmpC,这是因为在抗生素尤其头孢菌素诱导下,通常处于被抑制状态的染色体AmpD基因产生突变去阻抑,持续产生AmpC酶。
1.易产生AmpC酶的菌株
? 肠杆菌属(阴沟杆菌，产气杆菌)
? 枸橼酸菌属
? 沙雷菌属
? 铜绿假单胞菌 ......
●细菌的耐药性
1.细菌对抗生素的耐药性分类
耐药性分为两类,固有耐药性和获得性耐药性。前者是染色体介导的代代相传的天然耐药性；后者多由质粒介导，也可由染色体介导，当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被药物抑制或杀灭。
1.2耐药基因
细菌特别是条件致病菌，因经常有机会与各种抗菌药物接触，故在细菌细胞内的质粒、染色体、转座子、整合子上可有耐药基因和多种耐药基因的积聚并借结合、转导和转化而在不同种细菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌间彼此频繁交换，耐药基因一旦获得较长期存留，转座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活动自如，所以在耐药基因转移和MDR形成中起主导作用。
1.3染色体和质粒介导产生的耐药菌
需要指出的是,在正常情况下，由染色体介导而产生耐药性的细菌往往有一定缺陷，而质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样，可迅速生长繁殖。但质粒与染色体介导的耐药性，一般只发生于少数细菌中，难以与占压倒优势的敏感菌竞争，只有当敏感菌因抗菌药物的选择性压力而被大量杀灭后，耐药菌才得以迅速繁殖而成为优势菌，并导致各种感染的发生。
2.细菌耐药的机理
抗生素成功使用的同时，也带来了严重的细菌耐药性问题，目前已成为全球性的难题。细菌产生耐药性可能是基于以下几种机制。
2.1水解酶和修饰酶水解和修饰抗生素
⑴水解酶：如β-内酰胺酶可水解β-内酰胺类抗生素
⑵修饰酶(钝化酶或合成酶)：可催化某些基团结合到抗生素的羟基或氨基上，使抗生素灭活。多数对氨基糖甙类抗生素耐药的革兰氏阴性杆菌能产生质粒介导的钝化酶。
2.2细菌体内靶位结构的改变
如青霉素结合蛋白(PBPs) 的改变是革兰氏阳性菌耐药的主要机制；链霉素耐药株的细菌核蛋白体30s 亚基上链霉素受体P10 蛋白质发生改变等。
2.3其它原因
⑴细菌泵出系统增多、增强,以排出已进入细菌内的药物；
⑵细胞膜主动转运减少；
⑶建立了新的代谢途径；
⑷细菌对磺胺类药的耐药则可能系对药物具有拮抗作用的底物PABA的产生增多所致。
3.近年来细菌耐药性发展的现状
3.1细菌耐药情况的变迁
? 1920～1960年 G+菌 葡萄球菌
? 1960～1970年 G--菌 铜绿假单胞菌等
? 70年代末至今 G+，G--菌
_MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌
_VRE 耐万古霉素肠球菌
_PRP 耐青霉素肺炎链球菌
_ESBLs 超广谱β-内酰胺酶(G--)
_AmpC Ⅰ型β-内酰胺酶(G--)
3.2葡萄球菌的耐药现状
近年来，国内耐药严重的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在医院内的流行已引起临床微生物学、临床抗生素学和感染病学专家的广泛重视。MRSA株同时也不同程度的耐所有β-内酰胺类抗生素、卡巴配能类及配能类。这是由于带有一mecA基因的MRSA能产生特殊的青霉素结合蛋白PBP2α,使β-内酰胺类不能与之结合,细胞壁合成也就不被终止,细菌得以生存。凝固酶阴性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌称为MRSE,这类菌株经常同时耐氨基糖甙类、利福平、氟喹诺酮类。
3.3肠球菌的耐药现状
首先发生在肠球菌而现在发生在葡萄球菌中的耐万古霉素问题是目前面临的第一大问题。
肠球菌中以粪肠球菌为主，约占90%左右。肠球菌不具有毒力因子，但对许多抗生素有天然耐力，肠球菌常耐的抗菌素有：天然耐药的抗菌素有B内酰胺类、氨基糖苷类、林可霉素类、SMZ/TMP；获得性耐药的抗生素有四环素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷类、万古霉素、青霉素及氨苄青霉素。耐B内酰胺类的原因是它具有的PBPS4，5，6亲和力低。
4.耐药与合理用药
耐药菌及MDR的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指征滥用的后果,大量的不合理使用第三代头孢菌素不但选择出产ESBLs、AmpC的大量耐药菌，而且也是目前医院感染中MRSA、MRSE及PRSP发生率明显上升的一个重要原因，严格使用第三代头孢菌素已迫在眉睫。任何时候都应该强调合理应用抗菌药物，尤其要谨慎地使用第三代头孢菌素，以减少多重耐药肠杆菌的感染。当血培养分离出肠杆菌属，确认体外敏感与否，应尽量避免使用三代头孢菌素。●
●革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题
1.革兰氏阴性杆菌和质粒介导的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)。革兰氏阴性杆菌的耐药性大多来自β-内酰胺酶,后者是一种蛋白酶,它可使β-内酰胺类抗生素失活,其机理可能是与β-内酰胺环的羧基共价结合,使其酰胺键水解。ESBLs是丝氨酸蛋白酶的衍生物,是存在于细菌中的酶,通过质粒形式传播,由常见的酶如β-内酰胺TEM2衍生而来(β-内酰胺TEM2是一种引起革兰氏阴性菌对氨苄西林产生耐药的常见酶)。ESBLs最常见于肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和产酸克雷伯菌等肠杆菌科细菌,更重要的是：ESBLs的质粒上常常携带着对其他抗生素耐药的基因。
革兰氏阴性杆菌中的ESBLs问题，是目前面临的又一特别突出的大问题。ESBLs很容易通过接合作用转移到其他菌株,导致多重耐药；可在正常肠道菌丛寄殖,成为院内流行和下次感染的隐患。
2.院内易感产ESBLs菌株的危险因素
①长期住院
②ICU
③在养老院或慢性病护理院
④侵入性操作
⑤使用广谱抗生素尤其是第三代头孢菌素
⑥长期或预防性使用抗生素历史
⑦中性粒细胞减少症或免疫力低下患者
3 ESBLs的耐药特点
①肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌和大肠杆菌
②对一种或多种三代头孢菌素敏感性下降
③常伴有氨基糖甙类，喹诺酮类协同耐药
④酶抑制剂，头孢西丁部分有效
⑤亚胺培南敏感
⑥临床治疗效果不好
4.ESBLs的治疗原则
①对严重感染,首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)
②病情稳定后改药,根据药敏结果选用氨基糖甙类(阿米卡星、庆大霉素)、喹诺酮类(环丙沙星)
③可选用含酶抑制剂的抗生素复合制剂(但对高产酶株、同时具有AmpC酶菌株,酶抑制剂疗效不好)
④可用头霉素(头孢西丁、头孢美唑),但只能解决2/3
⑤避免使用青霉素及第三代头孢菌素类
●β-内酰胺耐药的另一主要机制
肠杆菌科细菌对β-内酰胺耐药的另一主要机制是产生染色体介导的Ⅰ型β-内酰胺酶AmpC,这是因为在抗生素尤其头孢菌素诱导下,通常处于被抑制状态的染色体AmpD基因产生突变去阻抑,持续产生AmpC酶。
1.易产生AmpC酶的菌株
? 肠杆菌属(阴沟杆菌，产气杆菌)
? 枸橼酸菌属
? 沙雷菌属
? 铜绿假单胞菌 ......
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