信号传导与肿瘤.ppt
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信号传导与肿瘤
一、细胞信号传导
1. 信号传导的基本组成
2.主要信号传导pathway
3.信号传导常用检测方法
二、肿瘤信号传导
1.肿瘤的信号传导异常
2.信号传导在肿瘤治疗中的应用
三、问题与发展趋势
细胞信号传导
真核细胞生物
维持细胞之间精确、协调的相互关系？
保持与外环境适时、适当的应变关系？
生物化学网络系统--
凋亡
第一信使
受 体
识别细胞外信号的生物大分子(大多是蛋白质)，是靶细胞与配体的特异性结合位点。
功能：
1、识别和结合
2、信号转导
3、产生相应的生理效应
通道性受体 本身构成跨膜离子通道
膜受体 酶活性受体 胞内含酶活性或偶联蛋白激酶
G蛋白偶联受体 与G蛋白偶联
核受体 配体识别域和DNA结合域，形成"锌指"结构
1、通道性受体
"配体门控离子通道受体 "
介导可兴奋性信号的快速传递
神经递质受体：乙酰胆碱(nAChR)、甘氨酸、GABA受体等
第二信使受体：cGMP、cAMP、三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+
2、酶活性受体
发动胞内级联蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号传导和基因转录
各种细胞因子、生长因子、神经营养因子、胰岛素受体
胞内区有结合ATP的酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性结构域，可直接使靶细胞蛋白发生磷酸化反应。
结合配体→形成受体二聚体→激活自身TPK活性
受体酪氨酸残基磷酸化
多种细胞增殖因子：
表皮生长因子、胰岛素、血小板源性生长因子受体
受体胞内部分无直接TPK激酶活性
结合配体→形成受体二聚体→
与受体偶联的酪氨酸激酶磷酸化
偶联酪氨酸激酶：JAK家族和Src家族等。
多数细胞因子受体：
白介素、干扰素受体、淋巴细胞表面受体
1、酪氨酸磷酸酶受体：CD45
2、丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGFβ受体
3、鸟苷酸环化酶(GC)偶联受体：ANP受体
4、蛋白酶偶联受体：TNF家族受体
3、G蛋白偶联受体
作用缓慢而复杂，通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性和多样化
神经递质、激素、神经多肽受体
细胞粘附分子
细胞粘合；同时伴随增殖和分化信号的传递
由于CAMs维持细胞间的紧密接触，再借助于其它细胞成分，使细胞间保持信息交换
免疫球蛋白超家族、整合素、选择素等
4、核 受 体
位于胞浆或核内，活化配体/受体复合物转移入核内，调节核内信号转导核基因转录过程，但细胞效应很慢，需若干小时。
类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸受体
换能器(G蛋白)
GTP-binding protein
GTP结合蛋白/鸟苷酸调节蛋白
具有特异的GTP结合位点，活性受GTP调节。
1.活化形式 非活化形式
2.GTPase活性：水解GTP
G蛋白循环
●非活化状态
●受体激活 传出促生长的信息
●GTPase水解 促生长的信息终止
基础状态
1、大G蛋白
α、β、γ三种亚基构成的不均一三聚体(80KD).
α：受体结合区、GTP结合位点 、GTPase活性部位
G蛋白对受体讯号具有分散和会聚作用：
* 一种受体可以和多种G蛋白偶联，激活多种效应系统；
* 一种G蛋白也可以同时和几种受体相连；
在受体和效应系统之间形成以G蛋白为中心的网络
2、小G蛋白
●单聚体，20～26KD
●庞大家族：
Ras家族：癌基因.调节细胞增殖与分化
Rho家族：作用于细胞肌纤蛋白骨架系统，参与调节细胞
的形态、细胞凝集、细胞运动、细胞膜皱折、平滑肌收缩、细胞分裂等。
Rab家族：影响细胞的入胞和出胞作用，调节细胞内囊泡
运送过程。
第二信使
存在于细胞内的具有生物活性小分子化合物或离子，在胞浆内传递信息。
产生 1.激活G-蛋白偶联受体
AC → cAMP → PKA
GC → cGMP → PKG
PLC、PLD → DG → PKC
PI-3-K
PLC → IP3 → Ca2+ +CaM → CaM-PK
2.激活酪氨酸激酶受体
DG，IP3，PI-3-P，PI-3
磷脂酸，胆碱，鞘胺醇、神经酰胺、NO
功 能
* 激活下游的效应蛋白，直接产生生理效应
1.cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)系
2.cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)系
3.Ca2+ /磷脂依赖性蛋白激酶(PKC)系
4.Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM-PK)系
5.酪氨酸蛋白激酶(TPK)系
* 调节Ras蛋白活性
* 将信号转导至核内，调节有关基因的转录和蛋白合成。
膜受体-G蛋白-效应蛋白
效应开关
* 蛋白激酶--磷酸化 激活蛋白质的活力(促细胞生长)
蛋白磷酸酶--去磷酸化 平衡或抗衡蛋白激酶(抑制细胞生长)
* 蛋白质磷酸化/去磷酸化
是真核细胞调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍、最重要的机制，也是各种细胞内信息传递的最后通路，蛋白激酶的活化是各信号系统信息传递的终点。
几乎所有的信号传导通路均以蛋白激酶/磷酸酶的激活作为调节生物效应的手段，或作为与其它信号系统相互沟通联系的交汇点。
"生物效应开关"
蛋白质磷酸化主要发生在丝/苏氨酸残基(99.9% )和酪氨酸残基上，分别由丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶催化；少数双功能酶可同时作用于这两类氨基酸。
1.丝/苏氨酸激酶(PKA，PKC，PKG，CaM-PK，DNA-PK)
2.酪氨酸激酶(TPK)
3.双功能酶--MAPK激酶(MEK)
Protein tyrosine kinase ,PTK/TPK
1.受体型
* 生长因子受体
* 细胞因子受体(INF，IL，Epo受体)
2.非受体型
* Src家族：→ →Try磷酸化→SHC →Ras → →
* JAK家族：→ →激活JAK→ STAT→ →细胞凋亡 ......
信号传导与肿瘤
一、细胞信号传导
1. 信号传导的基本组成
2.主要信号传导pathway
3.信号传导常用检测方法
二、肿瘤信号传导
1.肿瘤的信号传导异常
2.信号传导在肿瘤治疗中的应用
三、问题与发展趋势
细胞信号传导
真核细胞生物
维持细胞之间精确、协调的相互关系？
保持与外环境适时、适当的应变关系？
生物化学网络系统--
凋亡
第一信使
受 体
识别细胞外信号的生物大分子(大多是蛋白质)，是靶细胞与配体的特异性结合位点。
功能：
1、识别和结合
2、信号转导
3、产生相应的生理效应
通道性受体 本身构成跨膜离子通道
膜受体 酶活性受体 胞内含酶活性或偶联蛋白激酶
G蛋白偶联受体 与G蛋白偶联
核受体 配体识别域和DNA结合域，形成"锌指"结构
1、通道性受体
"配体门控离子通道受体 "
介导可兴奋性信号的快速传递
神经递质受体：乙酰胆碱(nAChR)、甘氨酸、GABA受体等
第二信使受体：cGMP、cAMP、三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+
2、酶活性受体
发动胞内级联蛋白磷酸化反应，调节细胞内信号传导和基因转录
各种细胞因子、生长因子、神经营养因子、胰岛素受体
胞内区有结合ATP的酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性结构域，可直接使靶细胞蛋白发生磷酸化反应。
结合配体→形成受体二聚体→激活自身TPK活性
受体酪氨酸残基磷酸化
多种细胞增殖因子：
表皮生长因子、胰岛素、血小板源性生长因子受体
受体胞内部分无直接TPK激酶活性
结合配体→形成受体二聚体→
与受体偶联的酪氨酸激酶磷酸化
偶联酪氨酸激酶：JAK家族和Src家族等。
多数细胞因子受体：
白介素、干扰素受体、淋巴细胞表面受体
1、酪氨酸磷酸酶受体：CD45
2、丝氨酸/苏氨酸激酶受体：TGFβ受体
3、鸟苷酸环化酶(GC)偶联受体：ANP受体
4、蛋白酶偶联受体：TNF家族受体
3、G蛋白偶联受体
作用缓慢而复杂，通过改变细胞内第二信使的浓度，赋予反应系统敏感性、灵活性和多样化
神经递质、激素、神经多肽受体
细胞粘附分子
细胞粘合；同时伴随增殖和分化信号的传递
由于CAMs维持细胞间的紧密接触，再借助于其它细胞成分，使细胞间保持信息交换
免疫球蛋白超家族、整合素、选择素等
4、核 受 体
位于胞浆或核内，活化配体/受体复合物转移入核内，调节核内信号转导核基因转录过程，但细胞效应很慢，需若干小时。
类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸受体
换能器(G蛋白)
GTP-binding protein
GTP结合蛋白/鸟苷酸调节蛋白
具有特异的GTP结合位点，活性受GTP调节。
1.活化形式 非活化形式
2.GTPase活性：水解GTP
G蛋白循环
●非活化状态
●受体激活 传出促生长的信息
●GTPase水解 促生长的信息终止
基础状态
1、大G蛋白
α、β、γ三种亚基构成的不均一三聚体(80KD).
α：受体结合区、GTP结合位点 、GTPase活性部位
G蛋白对受体讯号具有分散和会聚作用：
* 一种受体可以和多种G蛋白偶联，激活多种效应系统；
* 一种G蛋白也可以同时和几种受体相连；
在受体和效应系统之间形成以G蛋白为中心的网络
2、小G蛋白
●单聚体，20～26KD
●庞大家族：
Ras家族：癌基因.调节细胞增殖与分化
Rho家族：作用于细胞肌纤蛋白骨架系统，参与调节细胞
的形态、细胞凝集、细胞运动、细胞膜皱折、平滑肌收缩、细胞分裂等。
Rab家族：影响细胞的入胞和出胞作用，调节细胞内囊泡
运送过程。
第二信使
存在于细胞内的具有生物活性小分子化合物或离子，在胞浆内传递信息。
产生 1.激活G-蛋白偶联受体
AC → cAMP → PKA
GC → cGMP → PKG
PLC、PLD → DG → PKC
PI-3-K
PLC → IP3 → Ca2+ +CaM → CaM-PK
2.激活酪氨酸激酶受体
DG，IP3，PI-3-P，PI-3
磷脂酸，胆碱，鞘胺醇、神经酰胺、NO
功 能
* 激活下游的效应蛋白，直接产生生理效应
1.cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)系
2.cGMP依赖性蛋白激酶(PKG)系
3.Ca2+ /磷脂依赖性蛋白激酶(PKC)系
4.Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaM-PK)系
5.酪氨酸蛋白激酶(TPK)系
* 调节Ras蛋白活性
* 将信号转导至核内，调节有关基因的转录和蛋白合成。
膜受体-G蛋白-效应蛋白
效应开关
* 蛋白激酶--磷酸化 激活蛋白质的活力(促细胞生长)
蛋白磷酸酶--去磷酸化 平衡或抗衡蛋白激酶(抑制细胞生长)
* 蛋白质磷酸化/去磷酸化
是真核细胞调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍、最重要的机制，也是各种细胞内信息传递的最后通路，蛋白激酶的活化是各信号系统信息传递的终点。
几乎所有的信号传导通路均以蛋白激酶/磷酸酶的激活作为调节生物效应的手段，或作为与其它信号系统相互沟通联系的交汇点。
"生物效应开关"
蛋白质磷酸化主要发生在丝/苏氨酸残基(99.9% )和酪氨酸残基上，分别由丝/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶催化；少数双功能酶可同时作用于这两类氨基酸。
1.丝/苏氨酸激酶(PKA，PKC，PKG，CaM-PK，DNA-PK)
2.酪氨酸激酶(TPK)
3.双功能酶--MAPK激酶(MEK)
Protein tyrosine kinase ,PTK/TPK
1.受体型
* 生长因子受体
* 细胞因子受体(INF，IL，Epo受体)
2.非受体型
* Src家族：→ →Try磷酸化→SHC →Ras → →
* JAK家族：→ →激活JAK→ STAT→ →细胞凋亡 ......
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