痴呆风险因子控制.ppt
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参见附件(184kb)。
痴呆的风险因子及防治
AD的病因假说
痴呆的风险因子
不可控制的因素
年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头(脑容积和海马体积)、营养差、受教育程度低
血管性风险因子
高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形
风险因子影响AD病理变化的可能途径
血管因素的可能作用
? AD有CBF下降
? 尸检AD脑发现有多种毛细血管改变
? AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致
? 病人脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少
? rCBF减少在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降
? SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退者，有海马区CBF下降者2年后发生AD明显高于无海马区CBF下降者
? ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用
? Snowdon的"nun研究"证明血管因素直接加重AD的临床表现
? Gorelick(1997)认为血管因素增加AD的发病
? 40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变
? 约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆
? Rotterdam研究认为AD和VD均有血管风险因子
Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991
瑞典的Kungsholmer研究随访75岁以上人群3年，225人患痴呆，1301无痴呆。
服降压药者(n=651，84%服利尿剂)中，痴呆发生率低于未服者
无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者
服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群
未服利尿剂的痴呆者的MMSE下降速度比服用者快2倍
? Framingham研究、Honolulu-Asia Aging 研究、Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EUROSYS研究和血管性老化流行病学研究(Neurol 1999；53：1948)均表明高血压与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。
? 芬兰研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia Aging研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。
? VLDL-R基因5'不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关(Neurol 2001；56：1183)
AD的脑缺血作用
治疗的目标：
预防、稳定、对症
对症治疗：
认知治疗联合治疗重要
非认知治疗抑郁、激越、激惹、重复、幻觉、错觉、紧张、焦虑、闲逛、睡眠障碍
1、胆碱能药物
? 胆碱供体酒石酸胆碱，卵磷脂
? 乙酰基供体乙酰肉碱
? ChEItacrine，安理申，爱司能，加兰他敏等
? Ach受体激动剂M型：SNK-508，YM796，SB202026；N型：尼古丁
? 其它胆碱重吸收促进剂：MMC-231；Ach合成促进剂：nefiracetam；促胆碱释放：linopirdine
Livingston G.,Katona C.
Intl. J. Geriat. Psychiatry
总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果(以MMSE、ADAS-Cog、CIBIC、ADL 为评估手段)，得出NNT为3-7
结论：虽价格贵，但NNT值小，有效
不足之处：
ChEI提高4%的ADAS-Cog(70分，大于3分有效)，其它改变不显著，临床相关性不强。脱离率高(30-50%)
目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代表整体老年人群情况
1/4 的病人没有Meynert 核变性
Davis(1999)报道胆碱能缺陷不发生在早期，而是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有一定的局限性
2、神经肽及其衍生物
? 血管紧张素及DDAVP(desmopressin acetate)
? 生长抑素及其衍生物
? TRH 及衍生物TRH-SR，TA-0910
? ACTH 及衍生物 ebiratide
? CCK-8及衍生物 cerulein
? 脯氨酸后位切割酶(PPCE)抑制剂ONO1603，JTP4819
3、抗炎药物吲哚美辛，COX-II抑制剂
4、神经营养因子和有关药物NGF，T588，sabeluzole,propentofylline，idebenone
5、雌激素
6、抗氧化个自由基清除维生素E，丙炔苯丙胺、银杏
7、螯合剂去铁胺
8、其它
? 5-HT 受体拮抗剂ZD-211
? 5-HT重摄取抑制剂MCI225
? 钙拮抗剂
? NMDA受体拮抗剂
? 组胺H2受体拮抗剂
? 麦角衍生物
? 长春胺
? 亮氨酸
? 4-氨吡啶
? 磷脂酰丝氨酸
? 腺苷受体拮抗剂
? GABA拮抗剂
? 他汀类 (胆固醇水平影响神经元?淀粉样酞的生成)
? MAO抑制剂
? 褪黑素
? 维生素B12+泛醌+铁
? 纳洛酮
? 氯脂醒
? 益智剂(aniracetam等)
? 都可喜
痴呆治疗的未来策略
1、干预β-淀粉样蛋白的过程
阻断β-淀粉样蛋白生成或阻止Aβ1-42/43生成
γ-分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、α-分泌酶增强剂
阻止APP的C端片段(含A β)生成
β-分泌酶抑制剂？
阻断A β聚集成APP
自由基清除和螯合剂？
加促A β降解和清除？
2、干预tau的过度磷酸化
阻断tau的过度磷酸化
糖原合成酶激酶3β抑制剂
3、其它
抑制神经元死亡
immunophilin 配体
4、免疫
动物试验已成功
5、基因治疗
加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素
JS Meyer, Y-S Li, Rauch GM, Haque A
Research and Practice in Alzheimer's Disease 2000;5:27
流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素 ......
痴呆的风险因子及防治
AD的病因假说
痴呆的风险因子
不可控制的因素
年龄、女性、神经变性性疾病家族史、头外伤史、氧化应激史、ApoE4基因型、脑白质病变、小头(脑容积和海马体积)、营养差、受教育程度低
血管性风险因子
高/低血压、心脏病、糖尿病、高脂血症、淀粉样血管病、血栓性因素、高纤维蛋白原水平、高血粘度、高半胱氨酸血症、吸烟、酗酒、脑血管畸形
风险因子影响AD病理变化的可能途径
血管因素的可能作用
? AD有CBF下降
? 尸检AD脑发现有多种毛细血管改变
? AD的病理变化与脑的葡萄糖、氧代谢下降一致
? 病人脑毛细血管上的葡萄糖载体-1明显减少
? rCBF减少在神经变性之前已发生，而不是继发于神经变性，老年斑形成并不引起代谢下降
? SPECT和PET随访无痴呆的记忆减退者，有海马区CBF下降者2年后发生AD明显高于无海马区CBF下降者
? ChEI、雌激素、抗炎剂和propentofylline等药物均有改善CBF作用
? Snowdon的"nun研究"证明血管因素直接加重AD的临床表现
? Gorelick(1997)认为血管因素增加AD的发病
? 40%-70%的AD病人出现CT/MRI上的脑白质病变
? 约1/3的临床诊断AD病人病理检查为混合性痴呆
? Rotterdam研究认为AD和VD均有血管风险因子
Guo Z et al. Arch. Neurol. 1999;56:991
瑞典的Kungsholmer研究随访75岁以上人群3年，225人患痴呆，1301无痴呆。
服降压药者(n=651，84%服利尿剂)中，痴呆发生率低于未服者
无痴呆者中，服降压药者痴呆发生率低于未服者
服钙通道阻断剂或β阻断剂也降低AD发病，但主要在高血压人群
未服利尿剂的痴呆者的MMSE下降速度比服用者快2倍
? Framingham研究、Honolulu-Asia Aging 研究、Gothenburg地区研究、东Boston地区研究、Uppsala研究、EUROSYS研究和血管性老化流行病学研究(Neurol 1999；53：1948)均表明高血压与认知功能损害或痴呆的发生有密切的联系，控制高血压则可以减慢认知功能损害的速度。
? 芬兰研究、Uppsala研究和Honolulu-Asia Aging研究证明中年期的高胆固醇血症伴随有增高的痴呆或MCI的发生率。
? VLDL-R基因5'不翻译端三核苷酸重复的多态性与痴呆发生有关(Neurol 2001；56：1183)
AD的脑缺血作用
治疗的目标：
预防、稳定、对症
对症治疗：
认知治疗联合治疗重要
非认知治疗抑郁、激越、激惹、重复、幻觉、错觉、紧张、焦虑、闲逛、睡眠障碍
1、胆碱能药物
? 胆碱供体酒石酸胆碱，卵磷脂
? 乙酰基供体乙酰肉碱
? ChEItacrine，安理申，爱司能，加兰他敏等
? Ach受体激动剂M型：SNK-508，YM796，SB202026；N型：尼古丁
? 其它胆碱重吸收促进剂：MMC-231；Ach合成促进剂：nefiracetam；促胆碱释放：linopirdine
Livingston G.,Katona C.
Intl. J. Geriat. Psychiatry
总结各个双盲随机安慰剂对照研究结果(以MMSE、ADAS-Cog、CIBIC、ADL 为评估手段)，得出NNT为3-7
结论：虽价格贵，但NNT值小，有效
不足之处：
ChEI提高4%的ADAS-Cog(70分，大于3分有效)，其它改变不显著，临床相关性不强。脱离率高(30-50%)
目前各个研究入选条件排除伴有其它疾病，不代表整体老年人群情况
1/4 的病人没有Meynert 核变性
Davis(1999)报道胆碱能缺陷不发生在早期，而是在病程的相当后期才发生，故胆碱能治疗有一定的局限性
2、神经肽及其衍生物
? 血管紧张素及DDAVP(desmopressin acetate)
? 生长抑素及其衍生物
? TRH 及衍生物TRH-SR，TA-0910
? ACTH 及衍生物 ebiratide
? CCK-8及衍生物 cerulein
? 脯氨酸后位切割酶(PPCE)抑制剂ONO1603，JTP4819
3、抗炎药物吲哚美辛，COX-II抑制剂
4、神经营养因子和有关药物NGF，T588，sabeluzole,propentofylline，idebenone
5、雌激素
6、抗氧化个自由基清除维生素E，丙炔苯丙胺、银杏
7、螯合剂去铁胺
8、其它
? 5-HT 受体拮抗剂ZD-211
? 5-HT重摄取抑制剂MCI225
? 钙拮抗剂
? NMDA受体拮抗剂
? 组胺H2受体拮抗剂
? 麦角衍生物
? 长春胺
? 亮氨酸
? 4-氨吡啶
? 磷脂酰丝氨酸
? 腺苷受体拮抗剂
? GABA拮抗剂
? 他汀类 (胆固醇水平影响神经元?淀粉样酞的生成)
? MAO抑制剂
? 褪黑素
? 维生素B12+泛醌+铁
? 纳洛酮
? 氯脂醒
? 益智剂(aniracetam等)
? 都可喜
痴呆治疗的未来策略
1、干预β-淀粉样蛋白的过程
阻断β-淀粉样蛋白生成或阻止Aβ1-42/43生成
γ-分泌酶抑制剂、门冬酰蛋白酶抑制剂、α-分泌酶增强剂
阻止APP的C端片段(含A β)生成
β-分泌酶抑制剂？
阻断A β聚集成APP
自由基清除和螯合剂？
加促A β降解和清除？
2、干预tau的过度磷酸化
阻断tau的过度磷酸化
糖原合成酶激酶3β抑制剂
3、其它
抑制神经元死亡
immunophilin 配体
4、免疫
动物试验已成功
5、基因治疗
加促脑变性性改变和认知功能衰退的风险因素
JS Meyer, Y-S Li, Rauch GM, Haque A
Research and Practice in Alzheimer's Disease 2000;5:27
流行病学和临床病理学研究已证实血管风险因素是AD和VAD的风险因素 ......
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