Graves病诊治新思路.ppt
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参见附件(1366KB)。
Graves病诊治新思路
* 甲状腺的基础
* 甲状腺是一个很重要的内分泌腺，调节全身的新陈代谢；
* 成年人甲状腺重约20~25g，分左右两叶以及连接两叶的峡部；
* 位于气管前面和两侧，长约4cm，宽约2.5cm，厚约2cm；
发病率
* 可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性
* 国外的研究 0.4-0.9/1000/年
* 我国的研究 女性的发病率约为2-3/1000/年
实验室检查
* 对诊断和治疗指导的重要性
* 对结果应全面分析正确判断
* 早期最敏感的诊断指标是sTSH
* FT3(T3)↑早于FT4(T4)，部分病人仅FT3(T3)↑，极少数人仅FT4(T4)↑
* rT3早期即升高，rT3也是早期诊断的敏感指标
* FT3(T3)、FT4(T4)正常而sTSH↓为亚临床型甲亢(注意排除下丘脑-垂体疾病、其他躯体疾病)。可暂时存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险↑
S-TSH
是目前甲功最好的单项筛选试验，与TRH试验相关性好，可替代。
第一代0.5-1.0mIU/ml不能诊断甲亢
第二代0.08- 0.01
第三代0.01- 0.02 结合临床表现， 可诊断
第四代0.001-0.002
TSH ↑TSH↓
临床 甲亢
原发甲减GD眼病
亚临床继发性甲减
垂体TSH瘤急性精神疾患、甲状腺激素抵抗 非甲状腺疾病、药物
非甲状腺疾病恢复期(多巴胺、Cor)、妊娠
②临床意义：
A、对早期轻型或不典型甲亢、尤其亚临床甲亢诊断有重要意义。S-TSH被认为是甲亢首选指标，是诊断亚临床甲亢最敏感指标。
B、可用S-TSH代替TRH兴奋试验评估下丘脑-垂体-甲状腺轴功能。
C、垂体性甲减诊断。
D、原发性甲减，亚临床甲减诊断及治疗中疗效观察。
E.甲亢治疗中,因S-TSH恢复慢于FT3 、 FT4 ，故用S-TSH作疗效指标意义不大。
F.在甲状腺激素不应症中，测S-TSH无重要意义。
甲亢
FT4N FT3
需N 亚临床甲亢
测
甲s-TSH N甲功正常
功
者 N 亚临床甲减
FT4
甲减
图一 甲状腺功能诊断新程序
1.GD
S-TSH↓N或↑ 2.毒性结节性甲肿
FT3↑ FT4↑ 甲亢 RAIU 3.毒性自主性结节
无甲肿 医源性甲亢
1.亚甲炎
甲肿2.碘甲亢
3.甲状腺转移Ca
S-TSHS-TSH↓ N或↑ T3型甲亢
FT3FT4 FT3↑FT4 NRAIU↓ 病人服用T3
S-TSH↓
FT3正常甲肿 RAIU↑ T4甲亢
FT4↑无甲肿 RAIU↓ 服用T4
图2 临床诊断甲亢步骤
抗甲状腺自身抗体
人甲状腺存在TPO、TG和TSH-R多种自身抗原，可产生相应抗体。这些抗体在AITD诊断中有重要意义。
常见抗体有：TG抗体、MCA、TPOAb、TRAb、NISAb、TSH抗体、T3抗体、T4抗体，其他比较少见的有第二胶质抗体、甲状腺细胞表面抗体、
AITD相关抗原抗体、抗D1蛋白抗体、抗眼肌抗体、抗HSP抗体、抗微管蛋白抗体、抗70KDa蛋白抗体、抗GP330抗体和抗半乳糖抗体等。自身抗体主要来自甲状腺，少数来自淋巴结和骨髓。
(1)甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体
近年研究表明甲状腺微粒体抗原(MCAg)实际上就是TPO。
近年有开展甲状腺上皮细胞浆成分抗体(抗原主要为微粒体)，其意义与 MCAb相同，甲状腺第二胶质抗体，甲状腺核成分抗体，TG抗体亚型分析。
TPOAbTGA
敏感度高特异性较高
补体结合非补体因子
参与病理损伤 损伤标志而非病因
意义：
①甲状腺疾病病因诊断：99%桥本，50-90%GD↑，桥本晚期可不高。
② 甲状腺结节需否手术评估：TPOAb∕TGA阳性慎做手术。
③ 预测产后甲炎发生(5%产妇∕人群)。
④ 亚临床甲减需否替代治疗。
(2)TSH受体抗体(TRAb)
①分类：TRAb是一组针对TSH受体的抗体总称，是一组多克隆异质性抗体。按其作用性质可分刺激性(兴奋性)、抑制性(阻滞性)和中和性抗体三大类。
1)兴奋性抗体：
A.甲状腺刺激抗体,又称甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，以往测定的长效甲状腺刺激素及其保护体也属这类。它们与TSH受体结合后使T3 、T4 持续分泌增加，引起甲亢。
? 甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGSI)，刺激甲状腺生长，使甲状腺肿大。
在GD，地甲肿患者中TGSI检出滴度与甲状腺肿大程度呈正相关。
2)抑制性抗体：
A. 甲状腺功能抑制抗体，又称TSH结合抑制免疫球蛋白(TBII)、甲状腺刺激抑制免疫球蛋白。这类抗体与TSH受体结合后不引起受体活化，却抑制TSH与受体结合，使分泌T3 、T4 功能降低。
B. 甲状腺生长抑制免疫球蛋白(TGII)，与TSH受体结合后，抑制甲状腺生长，使其萎缩。
3)中和性抗体：可能与甲状腺外症状，如突眼、胫前粘液性水肿有关。
不同抗体相互作用导致AITD多种病理生理变化，而主要临床表现是由主导的克隆抗体所决定。
如TSI→甲亢，TBII→甲减，TSI、TGSI→甲亢又有甲肿。GD时TRAb阳性为40-60%，而TSAb 阳性为90 %以上，故主导的抗体是TSAb 。 也存在TBII ， 阳性70 %以上。
TRAb 与TSH 受体相互作用有数种方式，不同作用方式对TC 功能产生不同影响。
TSH 受体有两种大分子结构-糖蛋白和N 节苷酯，阻断型抗体与糖蛋白结合，刺激性抗体与N 节苷酯结合。
AITD 时TGSI 和TGII 间平衡决定甲肿程度，TGSI 和TGII 是导致甲肿和萎缩主要原因。TGSI 作用机制尚不清。
TSH-受体抗体
* 兴奋型抗体TSAb
诊断GD的重要指标(未经治疗者80%~100%阳性)
判断病情活动、是否复发有参考价值
停止药物治疗的主要指标之一
诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标
* 封闭型抗体TSBAb
持续存在高滴度TSBAb提示有可能转变成甲减(20%)
* TGAb和TPOAb常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可↓
自身抗体在不同人群阳性率(%)
TRAb TGATPOAb
一般人群0 5-208-27
GD 80-95 50-7050-80
桥本甲炎10-20 80-9090-100
病人家属 040-5040-50
1型DM0 40 40
孕妇0 14 14
自身抗体的敏感性与特异性
抗体种类 相关疾病 阳性率(%) 特异性
MCA 桥本甲炎 86-95高
GD50-80低
亚甲炎 30-50中等
特发性甲减50-80中等
TGA 桥本甲炎80-90中等
GD 50-70 低
亚甲炎 10-30中等
特发性甲减10-30 低
自身抗体的敏感性与特异性
抗体种类 相关疾病 阳性率(%) 特异性
TSIGD 50-90 高
桥本甲炎 10-20 低
特发性甲减 0-5 未测
TGSIGD 20-50中等
桥本甲炎0-5未测
特发性甲减0-5 未测
TBII GD50-80 高
桥本甲炎5-10 低
特发性甲减 10-20 中等
GD的诊断标准
* 甲亢诊断成立
* 甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大
* TRAb阳性
* 其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用
* 浸润性突眼
* 胫前粘液性水肿
具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支
持诊断确立。
抗甲状腺药物治疗(一)
* 临床最常采用
优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创
缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等
* 相对适应症
甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇，严重活动性突眼
* 作用TH机制
抑制合成、TSAb生成、T4→T3转化
ATD的作用机制
* 作用于甲状腺过氧化物酶(TPO)而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；
* PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；
* 可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响
* 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；
* 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长。
抗甲状腺药物治疗(二)
药物选择
*甲巯咪唑(MMI)
*除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶(PTU)
外，一般均用MMI
MMIPTU
血清半衰期 3~6h1h
24h后抑制甲状腺72.5% 28.6%
过氧化物酶
ATD的服药方法和药物选择
* 他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服(15-45mg/日)的给药方法，与大剂量PTU(150-450mg/日，分2-3次口服)的疗效相当......（后略) ......
Graves病诊治新思路
* 甲状腺的基础
* 甲状腺是一个很重要的内分泌腺，调节全身的新陈代谢；
* 成年人甲状腺重约20~25g，分左右两叶以及连接两叶的峡部；
* 位于气管前面和两侧，长约4cm，宽约2.5cm，厚约2cm；
发病率
* 可发生于任何年龄，多见于30-50岁女性
* 国外的研究 0.4-0.9/1000/年
* 我国的研究 女性的发病率约为2-3/1000/年
实验室检查
* 对诊断和治疗指导的重要性
* 对结果应全面分析正确判断
* 早期最敏感的诊断指标是sTSH
* FT3(T3)↑早于FT4(T4)，部分病人仅FT3(T3)↑，极少数人仅FT4(T4)↑
* rT3早期即升高，rT3也是早期诊断的敏感指标
* FT3(T3)、FT4(T4)正常而sTSH↓为亚临床型甲亢(注意排除下丘脑-垂体疾病、其他躯体疾病)。可暂时存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险↑
S-TSH
是目前甲功最好的单项筛选试验，与TRH试验相关性好，可替代。
第一代0.5-1.0mIU/ml不能诊断甲亢
第二代0.08- 0.01
第三代0.01- 0.02 结合临床表现， 可诊断
第四代0.001-0.002
TSH ↑TSH↓
临床 甲亢
原发甲减GD眼病
亚临床继发性甲减
垂体TSH瘤急性精神疾患、甲状腺激素抵抗 非甲状腺疾病、药物
非甲状腺疾病恢复期(多巴胺、Cor)、妊娠
②临床意义：
A、对早期轻型或不典型甲亢、尤其亚临床甲亢诊断有重要意义。S-TSH被认为是甲亢首选指标，是诊断亚临床甲亢最敏感指标。
B、可用S-TSH代替TRH兴奋试验评估下丘脑-垂体-甲状腺轴功能。
C、垂体性甲减诊断。
D、原发性甲减，亚临床甲减诊断及治疗中疗效观察。
E.甲亢治疗中,因S-TSH恢复慢于FT3 、 FT4 ，故用S-TSH作疗效指标意义不大。
F.在甲状腺激素不应症中，测S-TSH无重要意义。
甲亢
FT4N FT3
需N 亚临床甲亢
测
甲s-TSH N甲功正常
功
者 N 亚临床甲减
FT4
甲减
图一 甲状腺功能诊断新程序
1.GD
S-TSH↓N或↑ 2.毒性结节性甲肿
FT3↑ FT4↑ 甲亢 RAIU 3.毒性自主性结节
无甲肿 医源性甲亢
1.亚甲炎
甲肿2.碘甲亢
3.甲状腺转移Ca
S-TSHS-TSH↓ N或↑ T3型甲亢
FT3FT4 FT3↑FT4 NRAIU↓ 病人服用T3
S-TSH↓
FT3正常甲肿 RAIU↑ T4甲亢
FT4↑无甲肿 RAIU↓ 服用T4
图2 临床诊断甲亢步骤
抗甲状腺自身抗体
人甲状腺存在TPO、TG和TSH-R多种自身抗原，可产生相应抗体。这些抗体在AITD诊断中有重要意义。
常见抗体有：TG抗体、MCA、TPOAb、TRAb、NISAb、TSH抗体、T3抗体、T4抗体，其他比较少见的有第二胶质抗体、甲状腺细胞表面抗体、
AITD相关抗原抗体、抗D1蛋白抗体、抗眼肌抗体、抗HSP抗体、抗微管蛋白抗体、抗70KDa蛋白抗体、抗GP330抗体和抗半乳糖抗体等。自身抗体主要来自甲状腺，少数来自淋巴结和骨髓。
(1)甲状腺过氧化物酶(TPO)抗体
近年研究表明甲状腺微粒体抗原(MCAg)实际上就是TPO。
近年有开展甲状腺上皮细胞浆成分抗体(抗原主要为微粒体)，其意义与 MCAb相同，甲状腺第二胶质抗体，甲状腺核成分抗体，TG抗体亚型分析。
TPOAbTGA
敏感度高特异性较高
补体结合非补体因子
参与病理损伤 损伤标志而非病因
意义：
①甲状腺疾病病因诊断：99%桥本，50-90%GD↑，桥本晚期可不高。
② 甲状腺结节需否手术评估：TPOAb∕TGA阳性慎做手术。
③ 预测产后甲炎发生(5%产妇∕人群)。
④ 亚临床甲减需否替代治疗。
(2)TSH受体抗体(TRAb)
①分类：TRAb是一组针对TSH受体的抗体总称，是一组多克隆异质性抗体。按其作用性质可分刺激性(兴奋性)、抑制性(阻滞性)和中和性抗体三大类。
1)兴奋性抗体：
A.甲状腺刺激抗体,又称甲状腺刺激免疫球蛋白(TSI)，以往测定的长效甲状腺刺激素及其保护体也属这类。它们与TSH受体结合后使T3 、T4 持续分泌增加，引起甲亢。
? 甲状腺生长刺激免疫球蛋白(TGSI)，刺激甲状腺生长，使甲状腺肿大。
在GD，地甲肿患者中TGSI检出滴度与甲状腺肿大程度呈正相关。
2)抑制性抗体：
A. 甲状腺功能抑制抗体，又称TSH结合抑制免疫球蛋白(TBII)、甲状腺刺激抑制免疫球蛋白。这类抗体与TSH受体结合后不引起受体活化，却抑制TSH与受体结合，使分泌T3 、T4 功能降低。
B. 甲状腺生长抑制免疫球蛋白(TGII)，与TSH受体结合后，抑制甲状腺生长，使其萎缩。
3)中和性抗体：可能与甲状腺外症状，如突眼、胫前粘液性水肿有关。
不同抗体相互作用导致AITD多种病理生理变化，而主要临床表现是由主导的克隆抗体所决定。
如TSI→甲亢，TBII→甲减，TSI、TGSI→甲亢又有甲肿。GD时TRAb阳性为40-60%，而TSAb 阳性为90 %以上，故主导的抗体是TSAb 。 也存在TBII ， 阳性70 %以上。
TRAb 与TSH 受体相互作用有数种方式，不同作用方式对TC 功能产生不同影响。
TSH 受体有两种大分子结构-糖蛋白和N 节苷酯，阻断型抗体与糖蛋白结合，刺激性抗体与N 节苷酯结合。
AITD 时TGSI 和TGII 间平衡决定甲肿程度，TGSI 和TGII 是导致甲肿和萎缩主要原因。TGSI 作用机制尚不清。
TSH-受体抗体
* 兴奋型抗体TSAb
诊断GD的重要指标(未经治疗者80%~100%阳性)
判断病情活动、是否复发有参考价值
停止药物治疗的主要指标之一
诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标
* 封闭型抗体TSBAb
持续存在高滴度TSBAb提示有可能转变成甲减(20%)
* TGAb和TPOAb常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可↓
自身抗体在不同人群阳性率(%)
TRAb TGATPOAb
一般人群0 5-208-27
GD 80-95 50-7050-80
桥本甲炎10-20 80-9090-100
病人家属 040-5040-50
1型DM0 40 40
孕妇0 14 14
自身抗体的敏感性与特异性
抗体种类 相关疾病 阳性率(%) 特异性
MCA 桥本甲炎 86-95高
GD50-80低
亚甲炎 30-50中等
特发性甲减50-80中等
TGA 桥本甲炎80-90中等
GD 50-70 低
亚甲炎 10-30中等
特发性甲减10-30 低
自身抗体的敏感性与特异性
抗体种类 相关疾病 阳性率(%) 特异性
TSIGD 50-90 高
桥本甲炎 10-20 低
特发性甲减 0-5 未测
TGSIGD 20-50中等
桥本甲炎0-5未测
特发性甲减0-5 未测
TBII GD50-80 高
桥本甲炎5-10 低
特发性甲减 10-20 中等
GD的诊断标准
* 甲亢诊断成立
* 甲状腺呈弥漫性肿大或者无肿大
* TRAb阳性
* 其他甲状腺自身抗体如TPOAB、TgAb阳性亦有提示作用
* 浸润性突眼
* 胫前粘液性水肿
具备前两项者诊断即可成立，其他4项进一步支
持诊断确立。
抗甲状腺药物治疗(一)
* 临床最常采用
优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创
缺点：疗程长、复发率高、可有肝损害、粒细胞减低等
* 相对适应症
甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇，严重活动性突眼
* 作用TH机制
抑制合成、TSAb生成、T4→T3转化
ATD的作用机制
* 作用于甲状腺过氧化物酶(TPO)而抑制碘的氧化，干扰碘化酪氨酸的偶联；
* PTU可以通过抑制外周I型脱碘酶的活性而抑制外周T4转化为T3；
* 可抑制甲状腺内细胞因子的产生，目前认为这是一种器官特异性免疫抑制作用，对全身免疫反应没有影响
* 改变甲状腺球蛋白的构像，使其不易碘化和裂解；
* 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长。
抗甲状腺药物治疗(二)
药物选择
*甲巯咪唑(MMI)
*除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶(PTU)
外，一般均用MMI
MMIPTU
血清半衰期 3~6h1h
24h后抑制甲状腺72.5% 28.6%
过氧化物酶
ATD的服药方法和药物选择
* 他巴唑的血浆半衰期明显长于PTU，所以可以采用单次顿服(15-45mg/日)的给药方法，与大剂量PTU(150-450mg/日，分2-3次口服)的疗效相当......（后略) ......
附件资料：
相关资料1：