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    免疫抑制剂在肾移植中的应用

    文吉秋 综述 王金泉 审校

    关键词 肾移植 排斥反应 预防 免疫抑制剂

    迄今为止 ,器官移植的关键依然是防止排斥反

    应。因此 ,发展新型免疫抑制剂和合理的免疫抑制

    方案是提高移植器官远期预后的关键。免疫抑制剂

    广泛应用于移植初期诱导、 维持治疗和逆转已经发

    生的排斥反应。本文就这一方面最新进展作一

    综述。

    同种异体免疫应答机制

    T细胞介导的免疫应答 同种异体免疫反应涉

    及初始和记忆淋巴细胞,供者或受者的抗原呈递细胞

    迁移至次级淋巴器官的 T淋巴细胞区域。这些 T淋

    巴细胞是在淋巴组织之间循环,由趋化因子和 12 磷

    酸2 鞘氨醇 ( S2 12 P)受体调节。抗原呈递细胞把供者

    抗原呈递给幼稚或者记忆性 T细胞。树突状细胞 (抗

    原呈递细胞中的一种)表面抗原与 T细胞表面受体结

    合,通过 CD3复合体转导,共同构成第 1信号通道,触

    发 T细胞。树突状细胞表面的 CD86和 CD80与 T细

    胞表面 CD28结合,构成第 2信号通道。这些信号激

    活三个信号转导途径:钙2 神经钙蛋白途径、 有丝分裂

    原激活蛋白激酶途径和蛋白激酶 C2 NK2 κ B途径;再

    激活活化 T细胞核因子的转录、 激活蛋白2 1和核因子

    κ B (NF2 κ B) ,结果导致 CD154、 白介素2 2 ( I L2 2)受体α

    链 (CD25)和 I L2 2的表达。许多细胞因子 ( I L2 2、 4、 7、15和 21)有着共同γ链,与 JAK3结合。I L2 2和 I L2 15

    通过 PI2 3K途径和雷帕霉素分子靶目标途径构成并

    活化第 3信号通道,激活细胞循环[ 2 ]

    (图 1)。经历抗

    原刺激的细胞浸入移植物,与移植物实质结合引发 T

    细胞介导的异体免疫应答反应。而淋巴细胞增殖需

    要嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,由次黄嘌呤核苷酸脱氢

    酶和双氢乳清酸酯脱氢酶调控。

    图 1 免疫反应的三信号模式和各种免疫抑制剂的作用靶点[ 2]

    PI2 3K: 磷脂酰肌醇 3激酶; NFAT:活化 T细胞核因子; NK2 κ B:核因子2 κ B;MAP: 有丝分裂原激活蛋白; S2 12 P: 12 磷酸2 鞘氨醇; IKK: 免疫粘

    固素激酶; AP2 1:激活蛋白 1;mTOR哺乳类雷帕霉素靶蛋白; Signal 1:信号 1; Signal 2:信号 2; Signal 3:信号 3; Siroli mus :雷帕霉素; Ever oli2

    mus :依维莫司; Cyclos porine:环孢素; Tacr olimus : FK506; Azathiop rine:硫唑嘌呤; JAK3:蛋白酪氨酸激酶 3;MPA:霉酚酸

    [作者单位 ] 南京军区南京总医院 解放军肾脏病研究所 (南京, 210002)

    · 25 · J Nephr ol Dialy Trans p lant Vol . 15 No . 1 Feb . 2006

    ? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 抗体介导的免疫应答 B细胞活化主要产生于

    淋巴样滤泡和小结外区、 脾脏的红髓、 移植物内。移

    植物抗原特异性辅助 T细胞被激活后 ,可辅助 B细

    胞分化为浆细胞 ,后者分泌针对同种异型抗原的特

    异性抗体。抗体可发挥调理、 免疫粘附、 抗体依赖性

    淋巴样细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用 ,通过

    各种机制参与对移植物的免疫应答。

    排斥反应的效应因子和损害 在移植物进入异

    体内的数天免疫应答即可产生与排斥反应有关的细

    胞因子、 效应 T细胞和针对同种异体抗原的抗体。

    效应 T细胞从淋巴结经循环入侵移植物 ,激活一系

    列炎症反应。在 T细胞介导的排斥反应中 ,移植物

    有大量效应 T细胞、 活化的巨噬细胞、 B细胞和浆细

    胞浸润 ,引发干扰素γ效应 ,趋化因子表达增加 ,毛

    细血管通透性和细胞外基质增加 ,最终导致移植物

    功能减退。T细胞介导的排斥反应特征性病理改变

    为单个核细胞入侵肾小管 (小管炎 )和小动脉内膜

    (动脉内膜炎 )。T细胞活化的巨噬细胞参与迟发性

    超敏反应 ,这一损害也具有抗原特异性。缺乏细胞

    毒 T淋巴细胞溶解分子的小鼠模型出现典型损害 ,也表明损伤不是简单地等同于靶细胞溶解 ,而涉及

    实质细胞向间质细胞转分化和细胞衰老。

    全身性或移植物局部产生的针对供者抗原的抗

    体作用于靶器官的毛细血管内皮细胞。抗体介导的

    排斥反应根据临床表现、 免疫病理和组织学改变进

    行诊断 ,包括管周毛细管 C4d沉积[ 3 ]。

    宿主 2 移植物适应 所谓“ 宿主 2 移植物适应 ” 是

    指在器官移植成功几个月后 ,在应用免疫抑制剂维

    持下 ,供者特异性免疫应答和排斥反应危险性降低

    的状态。移植物中的一些改变包括供者树突状细胞

    消失和损伤修复 ,有助于移植物适应。调节性 T淋

    巴细胞通过与抑制自体免疫类似的途径 ,能够控制

    同种异体免疫反应 ,这个假说有待于进一步验证。

    关键是在免疫抑制下 ,尽管抗原持续存在 ,宿主 T

    细胞对供者抗原免疫应答下降。体内 T细胞应答

    的一般特征为尽管抗原持续存在 ,若无足够协同刺

    激因子 ,则 T细胞应答受限制。导致 T细胞部分

    “ 无能 ” (也称为“适应性耐受 ” 或“体内无能 ” ) ,表

    现为酪氨酸激酶的活性下降、 钙动员 (信号 1)和对

    I L2 2的反应下降 (信号 3)

    [ 4 ]。临床移植适应与这种

    体内无能相类似 ,两者在使用神经钙蛋白抑制剂的

    情况下发生 ,免疫抑制剂维持治疗主要通过抑制免

    疫系统的兴奋和抗原呈递以巩固移植物适应。

    常见免疫抑制剂作用的靶点和分类

    前面已经详细阐述同种异体免疫应答机制和过

    程 ,针对各个不同的靶点采用各种不同的免疫抑制

    剂 ,防止排斥反应的发生。

    目前免疫抑制剂的分类主要包括糖皮质激素、小分子药物和蛋白质药物三大类 (表 1)。糖皮质激

    素为糖皮质激素受体活化剂 ,大剂量时有非受体依

    赖的作用。糖皮质激素可通过弥散进入靶细胞 ,与

    其受体结合 ,形成类固醇 2 受体复合物 ,被激活的类

    固醇 2 受体复合物作为基因转录的激活因子 ,以二聚

    体的形式与 DNA上特异序列相结合 ,发挥其基因转

    录调控作用 , 其靶点为激活蛋白 1 (AP2 1 ) 或

    NF2 κ B[ 6 ]。

    表 1 常见免疫抑制剂分类

    糖皮质激素

    小分子药物

    免疫亲和素结合药物

    神经钙蛋白抑制剂

    环孢素亲免素结合药物:环孢素、 ISA247

    FKBP12结合药物: FK506、 FK506缓释剂

    雷帕霉素靶点抑制剂:西罗莫司、 依维莫司

    核苷酸合成抑制剂

    嘌呤合成 ( I MPDH)抑制剂:霉酸酸酯、 肠衣霉酚酸、 咪唑立宾

    嘧啶合成 (DHODH)抑制剂:来氟米特、 FK778

    抗代谢药物:硫唑嘌呤

    鞘氨醇2 12 磷酸受体拮抗剂: FTY720

    蛋白质药物

    清除性抗体 (针对 B细胞、 T细胞或者两者兼清除)

    多克隆抗体:马、 兔的抗胸腺球蛋白

    鼠源性抗 CD2 3抗体 (莫罗单抗2 CD3)

    人源化抗 CD52抗体 (阿仑单抗)

    B细胞耗竭性抗 CD2 20单克隆抗体 (利妥昔单抗)

    非清除性抗体和嵌合蛋白

    人源化 /嵌合的单克隆抗 CD25抗体 (达珠单抗,巴利昔单抗)

    自然粘合属性的嵌合蛋白: CT LA2 4 $ I g (LEA29Y)

    静脉注射丙种球蛋白

    大部分小分子免疫抑制剂衍生于微生物产物,其靶目标蛋白在生物进化过程中高度保守 ......