先天性尿道下裂病因研究进展.PDF
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参见附件(128kb)。
先天性尿道下裂病因研究进展
李浪X 综述 魏光辉 审校
【摘要】 尿道下裂是小儿泌尿系统常见畸形之一,其病因复杂,发病率呈逐年上升趋势。本文就国
内外研究从基因异常、内分泌、环境因素、药物及异常的细胞间信号传导对尿道下裂病因研究进展作一综述。
【关键词】 尿道下裂
[中图分类号]R696 [文献标识码] A [文章编号]100124594 (2005) 0220190203
尿道下裂是小儿泌尿系统常见的先天畸形 ,病
因尚不明确 ,已有研究认为 ,尿道下裂的发生与遗
传、内分泌紊乱、环境因素和药物干扰、细胞间信息
传导异常等因素有关 ,本文就目前尿道下裂病因的
研究作一综述。
1 基因异常
大多学者认为 ,尿道下裂为多基因遗传疾病 ,且
发病具有家族倾向。流行病学调查发现尿道下裂发
病率单卵双生子高于单生子八倍 ,提示遗传因素在
尿道下裂的发生中的重要作用。
1. 1 与男性性别分化相关基因
SRY基因可能为早期性别分化过程中起开关作
用的因子之一 ,SRY基因及相关基因缺失、突变导致
胎儿尿道融合中断 ,产生尿道下裂。SOX9 基因、DAX1基因、 WT1 基因等其他基因虽与单纯尿道下
裂发生的相关性报道甚少 ,由于其异常可导致包括
尿道下裂在内的多种泌尿系统畸形和性逆转 ,因此
仍提示其与男性性别分化的关系。
1. 2 与雄激素功能相关基因
与雄激素功能相关基因正常的性别分化依赖于
睾丸酮及其代谢产物以及相应的功能性雄激素受体
(AR)的存在 ,大多研究认为 AR 基因突变仅与重度
尿道下裂有关。Ⅱ型 5 α- 还原酶基因研究较多 ,其
结果显示不管在轻型、重型和有家族史尿道下裂中
均发现有此基因突变 ,Bowman等[1 ]
研究发现5 α- 还
原酶抑制剂可以永久的引起小鼠肛生殖距离缩短和
乳头发育异常 ,且与尿道下裂的发生率有剂量依赖
关系。CYP17 是睾酮合成中的关键酶 ,由于 CYP17
突变物 E305G缺乏 17 ,20 - 裂解酶活性 ,无法介导
17 α- 羟基孕烯醇酮转化为脱氢异雄酮(DHEA) ,从
而导致包括尿道下裂的多种男性畸形[2 ]。最新研究
发现 ZFHX1B 的突变或缺失常可致多种畸形的发
生 ,包括尿道下裂和肾管道的畸形[3 ]
,但是否与单纯
尿道下裂发生相关还未有确切报道。
1. 3 其他
染色体22q11. 2的缺失人群尿道下裂发生率稍
高于正常人群[4 ]。Hoxa13 基因的突变常与尿道下
裂有关 ,在尿道板上皮 Fgf8 和Bmp7 信号的联合缺
失与尿道下裂发生直接相关 ,而 Hoxa13 对于上述两
个信号的正常表达有重要作用。Hoxa13 的突变同
时会改变雄激素受体的表达[5 ]。但 Utsch 等[6 ]
研究
认为 ,没有证据证明 Hoxa13 突变是尿道下裂的常见
原因。EphB2作为雄激素调节基因 ,在小鼠生殖结
节的发育中起调节作用 ,且存在性别差异 ,小鼠暴露
于二氢睾酮可改变 EphB2 的表达 ,可有助于解释男
性尿道下裂和假两性畸形的尿道形成机制[7 ]。
2 内分泌
Allen和 Griffin 提出尿道下裂是内分泌系统紊
乱的局部畸形表现。雌激素和雄激素的相互平衡对
正常尿道的形成及人类阴茎平滑肌(hfPSMC)的生长
有直接的影响。尿道下裂主要与体内睾酮不足包括
量的减少、质的下降以及其合成过程中如 3 β- 羟类
固醇脱氢酶、 17 ,20 - 裂解酶、 17 β- 羟类固醇氧化还
原酶等酶的缺乏相关。根本原因可能是下丘脑 —垂
体—睾丸轴的发育延迟 ,但并无更进一步的研究。
实验证明孕鼠暴露于人工合成雌激素可导致仔代尿
091 国外医学泌尿系统分册 2005年3月第25卷第2期 Urology and nephrology FMS ,Mar 2005 ,Vol . 25 NO. 2
X 作者单位:400014重庆,重庆医科大学附属儿童医院
? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.道沟发生发育异常。己烯雌酚(DES)作为人工合成
雌激素 ,是天然雌激素致畸率的 100 倍。直接或皮
下注射于胎鼠或予孕鼠口服 DES均能诱导出尿道
下裂。研究显示 ,宫内暴露于DES的胎儿发生尿道
下裂的危险性与未暴露组相比有明显升高[8 ]。DES
最初是通过加速腹侧尿道上皮细胞凋亡 ,影响其增
殖活性 ,从而导致雄仔鼠尿道下裂形成及雌仔鼠阴
道口的提前开放[9 ]
,孕激素是否引起尿道下裂发病
率的增加尚有争论。但是动物实验发现 ,给孕鼠喂
食合成的孕酮 ,其雄性仔代尿道下裂发生可能性增
加[10 ]。
3 环境因素
美国及其他国家出生监测系统报告显示 ,在监
测系统敏感性未增加情况下 ,随着工业时代的到来
和发展 ,重度和轻度尿道下裂发生率逐年上升。大
量的流行病学调查研究表明环境中某些化学物质可
以明显干扰尿道的发育 ,内分泌干扰因子(endocrine
disruptors , EDs)通过扰乱人体内激素信号系统导致
内分泌反馈调节系统的异常。许多学者认为人类生
殖系统畸形与 EDs密切相关。
3. 1 增塑剂
邻笨二甲酸是一大类作为增塑剂和增溶剂的化
学原料 ,其中对 DBP、 DEHP和BBP研究较多。DBP
可经食物、水、空气吸入和皮肤接触等进入人体。妊
娠或哺乳期接触DBP均有致畸作用 ,已证实DBP在
引起小鼠生殖系统畸形方面有剂量依赖关系[11 ]。
暴露于DBP的成年鼠也有不同程度血清睾酮水平
的下降 ,GnRH刺激后睾酮产生的减少和性腺重量
的减轻[12 ]。孕14天至 19 天予孕鼠一定浓度MBP ,仔鼠出生后睾丸下降及泌尿系统发育均可受影
响[13 ]。但研究认为 ,DBP和 DEHP效应并非雄激素
受体整合作用[14 ]。另外DINP仅产生弱的抗雄激素
活性 ,而DOTP、 DEP和DMP则无任何泌尿系统毒性
作用[15 ]。
3. 2 杀虫剂Vinclozolin、 procymidone及DDE
作为雄激素受体拮抗剂 ,作用于孕鼠后 ,产生类
似氟硝丁酰胺(flutamide)效应致胎鼠宫内发育缺陷
而出现生后生殖畸形[16 ] ......
李浪X 综述 魏光辉 审校
【摘要】 尿道下裂是小儿泌尿系统常见畸形之一,其病因复杂,发病率呈逐年上升趋势。本文就国
内外研究从基因异常、内分泌、环境因素、药物及异常的细胞间信号传导对尿道下裂病因研究进展作一综述。
【关键词】 尿道下裂
[中图分类号]R696 [文献标识码] A [文章编号]100124594 (2005) 0220190203
尿道下裂是小儿泌尿系统常见的先天畸形 ,病
因尚不明确 ,已有研究认为 ,尿道下裂的发生与遗
传、内分泌紊乱、环境因素和药物干扰、细胞间信息
传导异常等因素有关 ,本文就目前尿道下裂病因的
研究作一综述。
1 基因异常
大多学者认为 ,尿道下裂为多基因遗传疾病 ,且
发病具有家族倾向。流行病学调查发现尿道下裂发
病率单卵双生子高于单生子八倍 ,提示遗传因素在
尿道下裂的发生中的重要作用。
1. 1 与男性性别分化相关基因
SRY基因可能为早期性别分化过程中起开关作
用的因子之一 ,SRY基因及相关基因缺失、突变导致
胎儿尿道融合中断 ,产生尿道下裂。SOX9 基因、DAX1基因、 WT1 基因等其他基因虽与单纯尿道下
裂发生的相关性报道甚少 ,由于其异常可导致包括
尿道下裂在内的多种泌尿系统畸形和性逆转 ,因此
仍提示其与男性性别分化的关系。
1. 2 与雄激素功能相关基因
与雄激素功能相关基因正常的性别分化依赖于
睾丸酮及其代谢产物以及相应的功能性雄激素受体
(AR)的存在 ,大多研究认为 AR 基因突变仅与重度
尿道下裂有关。Ⅱ型 5 α- 还原酶基因研究较多 ,其
结果显示不管在轻型、重型和有家族史尿道下裂中
均发现有此基因突变 ,Bowman等[1 ]
研究发现5 α- 还
原酶抑制剂可以永久的引起小鼠肛生殖距离缩短和
乳头发育异常 ,且与尿道下裂的发生率有剂量依赖
关系。CYP17 是睾酮合成中的关键酶 ,由于 CYP17
突变物 E305G缺乏 17 ,20 - 裂解酶活性 ,无法介导
17 α- 羟基孕烯醇酮转化为脱氢异雄酮(DHEA) ,从
而导致包括尿道下裂的多种男性畸形[2 ]。最新研究
发现 ZFHX1B 的突变或缺失常可致多种畸形的发
生 ,包括尿道下裂和肾管道的畸形[3 ]
,但是否与单纯
尿道下裂发生相关还未有确切报道。
1. 3 其他
染色体22q11. 2的缺失人群尿道下裂发生率稍
高于正常人群[4 ]。Hoxa13 基因的突变常与尿道下
裂有关 ,在尿道板上皮 Fgf8 和Bmp7 信号的联合缺
失与尿道下裂发生直接相关 ,而 Hoxa13 对于上述两
个信号的正常表达有重要作用。Hoxa13 的突变同
时会改变雄激素受体的表达[5 ]。但 Utsch 等[6 ]
研究
认为 ,没有证据证明 Hoxa13 突变是尿道下裂的常见
原因。EphB2作为雄激素调节基因 ,在小鼠生殖结
节的发育中起调节作用 ,且存在性别差异 ,小鼠暴露
于二氢睾酮可改变 EphB2 的表达 ,可有助于解释男
性尿道下裂和假两性畸形的尿道形成机制[7 ]。
2 内分泌
Allen和 Griffin 提出尿道下裂是内分泌系统紊
乱的局部畸形表现。雌激素和雄激素的相互平衡对
正常尿道的形成及人类阴茎平滑肌(hfPSMC)的生长
有直接的影响。尿道下裂主要与体内睾酮不足包括
量的减少、质的下降以及其合成过程中如 3 β- 羟类
固醇脱氢酶、 17 ,20 - 裂解酶、 17 β- 羟类固醇氧化还
原酶等酶的缺乏相关。根本原因可能是下丘脑 —垂
体—睾丸轴的发育延迟 ,但并无更进一步的研究。
实验证明孕鼠暴露于人工合成雌激素可导致仔代尿
091 国外医学泌尿系统分册 2005年3月第25卷第2期 Urology and nephrology FMS ,Mar 2005 ,Vol . 25 NO. 2
X 作者单位:400014重庆,重庆医科大学附属儿童医院
? 1995-2006 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.道沟发生发育异常。己烯雌酚(DES)作为人工合成
雌激素 ,是天然雌激素致畸率的 100 倍。直接或皮
下注射于胎鼠或予孕鼠口服 DES均能诱导出尿道
下裂。研究显示 ,宫内暴露于DES的胎儿发生尿道
下裂的危险性与未暴露组相比有明显升高[8 ]。DES
最初是通过加速腹侧尿道上皮细胞凋亡 ,影响其增
殖活性 ,从而导致雄仔鼠尿道下裂形成及雌仔鼠阴
道口的提前开放[9 ]
,孕激素是否引起尿道下裂发病
率的增加尚有争论。但是动物实验发现 ,给孕鼠喂
食合成的孕酮 ,其雄性仔代尿道下裂发生可能性增
加[10 ]。
3 环境因素
美国及其他国家出生监测系统报告显示 ,在监
测系统敏感性未增加情况下 ,随着工业时代的到来
和发展 ,重度和轻度尿道下裂发生率逐年上升。大
量的流行病学调查研究表明环境中某些化学物质可
以明显干扰尿道的发育 ,内分泌干扰因子(endocrine
disruptors , EDs)通过扰乱人体内激素信号系统导致
内分泌反馈调节系统的异常。许多学者认为人类生
殖系统畸形与 EDs密切相关。
3. 1 增塑剂
邻笨二甲酸是一大类作为增塑剂和增溶剂的化
学原料 ,其中对 DBP、 DEHP和BBP研究较多。DBP
可经食物、水、空气吸入和皮肤接触等进入人体。妊
娠或哺乳期接触DBP均有致畸作用 ,已证实DBP在
引起小鼠生殖系统畸形方面有剂量依赖关系[11 ]。
暴露于DBP的成年鼠也有不同程度血清睾酮水平
的下降 ,GnRH刺激后睾酮产生的减少和性腺重量
的减轻[12 ]。孕14天至 19 天予孕鼠一定浓度MBP ,仔鼠出生后睾丸下降及泌尿系统发育均可受影
响[13 ]。但研究认为 ,DBP和 DEHP效应并非雄激素
受体整合作用[14 ]。另外DINP仅产生弱的抗雄激素
活性 ,而DOTP、 DEP和DMP则无任何泌尿系统毒性
作用[15 ]。
3. 2 杀虫剂Vinclozolin、 procymidone及DDE
作为雄激素受体拮抗剂 ,作用于孕鼠后 ,产生类
似氟硝丁酰胺(flutamide)效应致胎鼠宫内发育缺陷
而出现生后生殖畸形[16 ] ......
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