综 述

    晚期结肠癌分子靶向治疗的研究进展

    施亚军

    (南京中医药大学 ,江苏 南宁 210029)

    [关键词] 晚期结肠癌;分子靶向疗法

    [中图分类号] R0735. 35 [文献标识码] A [文章编号] 1008 - 8849 (2007) 08 - 1145 - 03

    晚期结肠癌的预后较差 ,Dukes C期的 5 a 生存率只有

    30 %～60 % ,而 Dukes D期的 5 a 生存率更低只有 < 5 %。分

    子生物学家通过多年研究表明 ,从上皮组织发展至肠癌过程

    中有多种分子参与调控 ,其中包括 5～7 种主要的分子变异 ,目前已知约 85 %的结肠癌存在染色体不稳定性(CIN)以及

    15 %出现微卫星不稳定性(MIN)

    [ 1 ]。近年来 ,新的靶向治疗

    药物的应用已经为晚期结肠癌的治疗开辟了新的前景。笔者

    就某些临床应用最多的靶向治疗药物做一简单叙述。

    1 抗血管生成治疗

    血小板的衍化生长因子和 VEGF ,与血管形成关系密切 ,而 VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子 ,是

    最重要和最特异的血管生长因子 ,VEGF 在半数以上结直肠

    癌组织中有表达 ,而在正常的肠黏膜和腺瘤中低表达或不表

    达。有研究证实在结肠癌中的 VEGF 表达与肿瘤的复发和

    预后相关。目前临床有 2 种策略抑制 VEGF通路。

    111 针对 VEGF本身的人源化单抗 Bevacizumab(R - 435)

    是第一个上市的可预防新生血管形成的重组人源化抗 VEGF

    单克隆抗体 ,2004年 2 月获 FDA 批准 ,作为转移性结直肠癌

    患者的一线治疗药物 ,其最大优点之一是不会引起肿瘤耐药 ,这对联合化疗十分有利 ,可有效提高患者的顺应性 ,改善患者

    预后。2003 年 Hurwitz 等[ 2 ]

    的 Ⅲ期研究提示Bevacizumab与

    伊立替康/氟尿嘧啶/叶酸( IFL 方案)联合治疗晚期转移性结

    直肠癌患者 ,可延长患者生存时间。研究中 ,Bevacizumab 5

    mg/ kg每2 周1 次和 IFL 方案联合 ,与单用 IFL 相比 ,缓解率

    (45 %与 35 % , P = 0. 004) 、中位缓解时间(10. 4 个月与 7. 1

    个月 , P = 0. 001) 、中位生存期(20. 3 个月与 15. 6 个月 , P <

    0. 001)及 TTP为6. 24个月与10. 6个月( P < 0. 000 01)和1 a

    生存率(74. 3 % , P < 0. 001)相比有显著的统计学差异 ,而联

    药的主要不良反应是 3 级高血压 ,发生率是 11 %。Hurwitz

    的这项研究被认为是自伊马替尼以来的又一分子靶向性治疗

    的重大进展 ,也是抗血管新生药物可以取得癌症患者生存期

    延长的首次报告。进而 , 2005 年 ASCO 年会上报告的

    ECOG3200号研究[ 3 ]

    证实了继 Bevacizumab在 IFL 方案用于

    初治的晚期大肠癌中的作用后,Bevacizumab也能与 FOLFOX- 4

    (L - OHP ,5 - FU/ LV)方案配合 ,治疗复治的晚期大肠癌。

    与单纯 FLOFOX - 4化疗组相比 ,中位生存期为 12. 5 个月及

    10. 7个月( P = 0. 002 4) ,无进展生存期为 7. 4 个月及 515 个

    月( P = 0. 000 3) 。有研究显示:针对 VEGF 的抗体 Beva2

    cizumab使晚期结肠癌患者的生存期平均延长 5 个月 ,其几乎

    对各种晚期结肠癌患者都有益[ 4 ]。目前 ,美国 FDA已经批准

    bevacizumab与 IFL 或氟尿嘧啶/叶酸联合作为转移性结直肠

    癌的一线治疗。

    112 针对 VEGF受体具有酪氨酸激酶抑制能力的小分子物

    质 SU5416和 SU6668 是美国 Sugen 公司合成的吲哚酮类

    小分子化合物。SU5416是一个特异性抑制 VEGF 受体 2 的

    小分子抑制剂。SU5416抑制肿瘤生长的作用与其减少肿瘤

    血管形成 ,从而抑制肿瘤细胞增殖、促进肿瘤细胞凋亡有

    关[ 5 ]。然而 ,关于它的 2 个 Ⅲ期临床研究没有证实与氟尿嘧

    啶/叶酸或irinotecan(伊立替康) /氟尿嘧啶/叶酸联用在一线

    治疗中有任何生存优势。SU6668 是一种具有多靶点的新血

    管生成抑制剂 ,能通过诱导内皮细胞和肿瘤细胞的凋亡达到

    抗肿瘤作用[ 6 ]。正处于晚期实体瘤的治疗临床研究中。

    2 针对 EGFR的靶向治疗

    EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体 ,是酪氨酸激酶生长因

    子受体家族的一个成员 ,其在调节细胞生长、分化和存活上有

    着重要作用。一旦特异性配体如 EGF或 TGF -α结合上去 ,就能够通过相应酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受体 ,从而激发细胞内的信号传导连锁反应使 DNA 合成、细胞生长

    和存活。近年来,其阻断策略受到重视,有结果显示:72 %～82 %

    的晚期转移性结肠癌患者中均存在 EGFR 的高表达 ,而

    EGFR的高表达提示预后差。

    211 单克隆抗体 自从 Kohler 和 Milstein 1975 年首次描述

    单抗后 ,发展了大量的抗人 TAA的单抗。他们的作用在肿瘤

    的鉴别诊断和诊断上已被确定 ,但在肿瘤的治疗上则处于起

    步阶段。近年来 ,随着分子免疫学和分子生物学的发展 ,已经

    发现抗体的抗肿瘤作用主要是通过直接激活抗体依赖的细胞

    毒作用 ,激活补体途径、抗独特型效果或通过与细胞膜受体结

    合启动膜介导的生长抑制作用。目前 ,已经有 3 种抗体可用

    于晚期结肠癌临床应用。

    21111 C225 (Cetuximab) C225 是人鼠嵌和性 IgG1 单克隆

    抗体 ,可以阻断 EGF和 TGF -α与 EGFR的结合。这一竞争

    性结合的后果是抑制了相关结合后的酪氨酸激酶活性和其后

    的肿瘤生长。Rosell 等[ 7 ]

    和 Hollywood[ 8 ]

    提出其可提高结肠

    癌患者 5 - Fu和泰索帝化学药物及化疗联合放疗的敏感性。

    · 5411 · 现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2007 Mar , 16 (8)西托昔单抗( Erbitux)是第 1 个也是目前唯一一个获准上市的

    特异性针对 EGFR的 IgG1 单克隆抗体。它与 EGFR 有高度

    的亲和力 ,半衰期较长 ,耐受良好 ,没有血液学毒性 ,不加重联

    合用药的毒性。在鼠的移植肿瘤模型和体外结肠癌细胞系中

    能增强 topotecan和irinotecan的抗癌疗效。Cunningham等[ 9 ]

    报道了一项关键性随机对照研究 - BOND 研究 ,在伊立替康

    治疗失败的转移性结直肠癌患者中比较了西妥昔单抗联合伊

    立替康或只用西妥昔单抗的疗效。结果显示 ,联合治疗组的

    疗效明显优于单药组 ,2 组的疾病控制率(CR + PR + SD)分别

    为 55. 5 %和 32. 4 %( P < 0. 001) ,总缓解率分别为 22. 9 %和

    10. 8 % ,中位疾病进展时间( TTP)分别为 4. 1 个月和 1. 5 个

    月( P < 0. 001) ......