从基础研究到临床试验 细数DDW 2008肝病研究热点
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在2008年DDW会议上,有关肝病研究的报告引人瞩目。大会新闻发布会重点报告了4篇肝病研究论文,本文对此进行重点介绍,并简单总结一些临床试验的热点内容。
人胚胎干细胞转化为肝细胞
干细胞技术现已应用于肝病临床,如生物人工肝、干细胞移植治疗终末期肝病和筛查疑有不良反应的药物等。人胚胎干细胞(RESC)是最有潜能的干细胞,可向各类细胞分化,但调控分化的机制未明,有报告显示Wnt信号通路可能是其中重要机制之一。
英国爱丁堡大学对Wnt信号通路进行了体内及体外研究。研究者取出妊娠前3个月 (T1)和次3个月(T2)的RESC,分别进行体外培养,而后使用与Wnt结合的细胞因子——激活素A,诱导其向肝细胞分化,数天后测定肝细胞表型表达情况,把培养液注入非肥胖糖尿病-重度联合免疫缺陷(NOD-SCID)小鼠脾内。
组织学结果显示,小鼠脾内出现人肝细胞筑巢,在鼠血中可检出人白蛋白,这显示RESC移植成功。T1期移植的RESC分化为门脉结构细胞,周围呈Wnt3a染色阳性,但无肝实质结构细胞。T2期移植的RESC分化为门脉和肝实质两类结构细胞,均有Wnt表达,证实Wnt通路在干细胞分化中的重要地位。
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体外研究结果显示,诱导培养RESC 10天后,多种肝细胞基因表达,并发现开始合成和储备白蛋白及糖原。最终,高达90%的RESC转化为肝细胞,并有尿素合成、糖原制备、P450酶代谢等功能。
丙型肝炎慢性化与树突状细胞相关
丙型肝炎慢性化的机制尚不清楚。树突状细胞(DC)是T细胞刺激物,DC缺陷可能是丙肝病毒(HCV)感染慢性化的原因之一。
美国科罗拉多州大学学者的一项前瞻性研究中,对基因1型丙肝患者进行长效干扰素加利巴韦林(24周)治疗,将治疗前的基线特征和健康人作对照,并用流式细胞术和荧光法检测患者治疗前、后的外周血DC及相关化学因子水平变化。
结果显示,治疗前治疗组的浆样DC(pDC)和髓样DC(mDC)均显著少于对照组(P=0.02)。治疗后,获得持续病毒学应答(SVR)患者的pDC恢复到正常水平。在治疗前,患者pDC的炎症化学因子受体CXCR3和CXCR4 的表达显著升高,治疗后获得SVR和未获得SVR者的CXCR3表达均显著下降(P=0.02和P=0.001),但仅获得SVR者pDC和mDC的CXCR4表达显著下降 (P=0.0002)。此外,慢性丙肝患者治疗前pDC的协同刺激标志物CD40和成熟标志物CD83均显著升高(P<0.01),治疗后获得SVR者的两种标志物显著下降(P<0.05)。
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研究提示,慢性丙肝患者治疗前pDC和mDC、炎症化学因子受体和协同/成熟标志物的表达水平均显著失调,成功的抗病毒治疗可使其恢复到正常水平。此项研究探讨了DC功能对丙肝自然病程和治疗反应的影响,为今后丙肝治疗提供了新的思路。
丙型肝炎抗病毒治疗效果受种族影响
既往研究曾提示,拉丁裔患者接受丙型肝炎抗病毒治疗的效果较差,但未被证实。美国学者的一项前瞻性、多中心临床研究显示,用长效干扰素α-2a(180 μg/w)加利巴韦林(1000~1200 mg/d)治疗基因1型丙肝患者,其中拉丁裔患者269例,非拉丁裔患者300例,疗程48周。
结果显示,两组患者在治疗前的年龄、性别、体质指数(BMI)、肝功能和肝纤维化情况等均有可比性,而获得SVR的非拉丁裔患者占49%,显著高于拉丁裔患者(33%,P<0.001)。
多因素分析显示拉丁裔、女性、治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)低于正常3倍、基线HCV RNA>4×105 IU/ml和肝硬化等因素提示疗效较差。
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利用复发性尿路感染建立PBC小鼠模型
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是慢性进行性淤胆性肝病,发病机制主要为机体免疫失调导致肝内胆管破坏和门脉区炎症,具体致病机制尚未完全明确,其中,尿路感染(UTI)常被认为是诱因之一,但缺乏系统研究。
华盛顿大学学者用尿路源性大肠杆菌(UPEC) 悬液经尿道灌入7周大的雌性C57B1/6小鼠膀胱内,感染小鼠尿路上皮细胞,成功建立了反复尿道感染的小鼠模型。对照组应用消毒盐水。
复发性UTI启动机体的免疫反应,4周后处死小鼠,测定其血线粒体抗体(AMA)水平,取出肝脏送病理检查。结果显示,UTI小鼠的AMA水平升高,肝脏组织学改变类似PBC,包括小胆管炎和胆管受破坏、淋巴细胞浸润、肉芽肿形成等,而对照组无上述改变。
此项研究显示,复发性UTI可使机体免疫反应失调,启动PBC发病。这是首次用自然材料和不用免疫抑制剂成功制备小鼠PBC模型,为今后PBC研究打下基础。
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其他临床热点内容
NAFLD与NASH
在美国,超过半数人超重或肥胖,这些人中50%~80%患非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),此次会议很重视这个问题。单纯性脂肪肝发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的比例较少(<5%/10年),而由NASH发展为肝硬化者较多(5%~20%/10年)。越来越多的证据显示,NAFLD与代谢综合征密切相关。NAFLD治疗没有特效药,近年NAFLD的治疗趋向与代谢综合征同步。合理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动是治疗的基础;明显肥胖者(BMI>27)可用减肥药物,甚至手术减肥;代谢综合征明显者可用胰岛素增敏剂;降血脂药可用于血脂紊乱并经基础治疗无效者;护肝药的疗效尚需循证医学进一步证明,强调做好治疗前的评估和治疗中的监测。
免疫性肝病
免疫性肝病包括PBC、原发性硬化性胆管炎(PSC)和自身免疫性肝病(AIH)等,女性多发,其共同特点是由于机体免疫混乱引起全身多器官损害,突出表现为肝损害和肝内胆汁淤积,几种病可重叠称为重叠综合征。常用皮质激素和免疫抑制剂治疗,有胆汁淤积者可用熊去氧胆酸。
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原发性肝癌
原发性肝癌(HCC)的诊断目前仍以影像学和甲胎蛋白检测为主,寻找新的血液标志物已有趋势但尚无突破。以往HCC治疗以单一外科手术为主,近年非手术治疗有突破性进步,大大延长患者生存期,改善其生存质量。非手术治疗包括各类经皮局部消融、经肝动脉栓塞化疗、放疗、化疗、免疫治疗和基因治疗等。多种技术的联合应用或序贯疗法可提高疗效。目前,HCC防治尚欠缺权威性指南,治疗方案的选择常根据癌肿大小、数目、范围,肝功能和全身情况和医师的经验而定,有一定随意性,有待进一步规范。
肝纤维化
目前,B超、CT、MRI等影像技术对肝硬化的诊断率高,但对肝硬化前期的肝纤维化却不敏感。法国学者认为弹性成像(Fibroscan)可望解决这一问题。Fibroscan是向受检肝脏发出超声信号,然后接收“反弹”回来的信息,经计算机处理后得到肝脏硬度(即纤维化程度)的数据。Fibroscan具有无创、重复性强等优点,以肝活检为金标准评价显示,弹性超声对Ⅱ期以上的肝纤维化诊断准确率达80%~90%。这项技术的缺点是价格昂贵,对肝脂肪变诊断不敏感,对炎症无价值,检查结果受医师的经验和检测部位等因素影响。, 百拇医药