索拉非尼治疗晚期肾癌研究概览
晚期肾癌的靶向治疗仍是今年ASCO年会上的热点之一。与2007年ASCO年会相比,虽有几项新晚期肾癌靶向药物治疗的临床研究取得了一些进展,但本届年会缺少令人振奋的亮点,多数报告仍集中在 2007年欧洲泌尿外科学会(EAU)和美国国家综合癌症网(NCCN)制定的《肾癌诊治指南》中推荐的索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗联合干扰素(IFN)-α和Temsirolimus 4种靶向治疗方案的临床应用经验总结。与传统的细胞因子治疗方案相比,4种靶向治疗方案的临床疗效得到了更广泛的验证,但4种方案的最大遗憾是完全缓解率太低。本届年会上报告的靶向药物联合方案治疗晚期肾癌的临床疗效获得了明显提高,这些研究结果预示着晚期肾癌临床研究的发展方向。现就本届年会上有关索拉非尼治疗晚期肾癌的相关研究总结如下。
索拉非尼单药治疗晚期肾癌
Beck等总结了欧洲11个国家开放、非对照应用索拉非尼治疗1155例晚期肾癌的临床经验。患者纳入标准:晚期肾癌,手术不能切除,细胞因子治疗失败,无症状伴脑转移,治疗前患者ECOG PS 0~2分,预期生存期>2个月。患者口服索拉非尼400 mg,bid,直至肿瘤进展或无法耐受。ECOG PS 0、1和2分的患者分别占40%、45%和15%。肺、淋巴结、骨和肝转移分别占75%、41%、36%和28%。11%患者的肾原发病灶未予切除,28%的患者接受索拉非尼一线系统治疗。结果显示,索拉非尼治疗后中位无进展生存期(PFS) 为6.8个月。≥3级的不良反应主要为手足皮肤反应(HFSR)、疲乏、腹泻、皮疹或脱屑以及高血压。该结果与TARGET研究结果相似。
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Bukowski等总结了ARCCS研究中索拉非尼在老年肾癌患者中的安全性及疗效。通过对比分析发现,索拉非尼治疗晚期肾癌不论是疗效还是各种不良反应发生率方面,在>65岁与≤65岁的患者中均无显著差异,两组中位PFS分别为38.1周和34.9周,中位OS分别为46.6周和50.3周。该结果进一步证明了索拉非尼对老年晚期肾癌患者仍具有肯定的临床疗效和良好的耐受性。
Amato等报告了索拉非尼剂量递增治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验(n=23)结果。治疗方案:索拉非尼400 mg,bid, d1~28;600 mg,bid,d29~56;第57天起增至800 mg,bid。结果显示, 完全缓解(CR) 3例(14%),部分缓解(PR )4例(19%),缓解率(CR+PR)为33%,疾病稳定(SD)13例(62%),疾病进展(PD)1例。中位PFS为7.7个月。主要不良反应多为1~2级。虽然给药剂量不同,但血药物浓度无显著差异。该结果再次表明,增加给药剂量可提高索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效,且CR率高。
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孙燕院士报告了由研究者发起的索拉非尼在中国治疗晚期肾癌临床多中心研究(IIT)结果。参加该研究的医疗中心包括中国医学科学院肿瘤医院内科、北京大学第一医院泌尿外科、武汉同济医院化疗内科和浙江省肿瘤医院化疗中心。IIT研究共纳入62例转移性晚期肾癌患者。疗效结果显示,PR 11例,CR 1例,SD 36例,按意向治疗人群计算,总缓解率为19.4%(12/62例),疾病控制率为77.4%(48/62例)。中位PFS为9.6个月,1年无进展生存率为42.7%,1年生存率为93.2%,中位生存时间尚未达到。常见的不良反应包括腹泻(59.7%)、手足皮肤反应(58.1%)、皮疹(37.1%)、高血压(35.5%)。ITT试验结果表明,索拉非尼治疗中国转移性肾癌疗效显著,不良反应多为轻、中度。索拉非尼对中国人群的疗效和不良反应可能与西方人群存在差异,治疗过程中应重视防治高血压和心脑血管事件。
Naito报告了索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效和副作用(n=61)结果。患者的中位口服索拉非尼时间为84.1周, 其中21例已超过2年。结果显示,所有患者的肿瘤均无进展,且无明显不良反应发生。在既往SD的患者中有42例长期应用后6例达到PR,仅2例患者因长期服药出现不良反应而退出。Naito认为,索拉非尼长期应用后未出现药物蓄积效应,也未出现未知的不良反应,长期应用可耐受,并可持续发挥抗肿瘤作用。
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索拉非尼联合治疗晚期肾癌方案
索拉非尼联合化疗药物
Tomasello等报告了索拉非尼联合每周1次吉西他滨(GEM)治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验结果。用药方案:GEM 800 mg/m2 i.v. d1、8、15,28天为1个周期,索拉非尼400 mg 2次/日。研究计划分2个阶段进行,第一阶段已经完成:入组患者13例,中位年龄58岁,60%患者的ECOG PS 0分,69.0%的患者入组前接受过免疫治疗。结果显示,3级不良反应发生率为HFSR 15.4%,发热 7.7%,疲乏 7.7%,呕吐 7.7%;4级不良反应咯血发生率为7.7%。2例患者在治疗过程中死亡(15.3%)。疾病控制率(CR+PR+SD)为53.9%(7/13例)。Tomasello认为,索拉非尼联合GEM治疗转移性肾癌有效,第二阶段(n=43)试验正在进行中。
Jeske等报告了索拉非尼联合GEM和卡铂(CAP)治疗晚期肾癌的疗效。研究共纳入15例患者,其中初治13例,细胞因子治疗和舒尼替尼治疗失败各1例。结果显示,最大耐受剂量(MTD)为口服索拉非尼200 mg/m2 ,bid,d1~21;GEM 750 mg/m2,d1、8,CAP 415 mg/m2,bid,d1~14。PR 4例,SD 8例,PD 2例。不良反应均可被耐受,且疗效良好,建议进行Ⅱ期临床试验。
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索拉非尼联合不同靶点靶向药物
Puzanov等报告了索拉非尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(n=48)结果。41例患者入组前接受过患肾切除术,6例接受过IFN治疗,9例接受过白细胞介素(IL)-2治疗。6例患者接受了MTD 和剂量限制性毒性(DLT)试验。初始治疗阶段:口服索拉非尼200 mg bid联合贝伐单抗5 mg/kg。结果显示,45例(92%)患者都有不同程度的肿瘤缩小,其中PR 25例(52%),SD 18例(38%),PD 4例(8%)。中位PFS为14个月。在几个不同剂量组中,MTD出现在索拉非尼 200 mg qd+贝伐单抗5 mg/kg q2w剂量组中。4例患者因不良反应中止治疗。贝伐单抗似乎可增加索拉非尼已知的副作用(如HFSR、高血压)。
Rosenberg等报告了索拉非尼联合依维莫司(RAD001)治疗转移性肾透明细胞癌Ⅰ期临床试验(n=12)结果。既往接受过舒尼替尼、贝伐单抗和IL-2治疗的患者分别有3例、1例和1例。该研究中依维莫司剂量分为2.5 mg/d、 5 mg/d和10 mg/d,索拉非尼剂量为400 mg,bid。结果显示,依维莫司2.5 mg/d组中PR 2例,PD 4例; 5 mg/d组中PR 1例,SD 2例,PD 1例。DLT反应出现在依维莫司5 mg/d组(2/4例)。该结果表明,患者对依维莫司2.5 mg/d联合索拉非尼400 mg bid治疗方案的耐受性良好,初步显示这种联合方案具有临床疗效。DLT反应出现在依维莫司5 mg/d联合索拉非尼400 mg bid组。
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索拉非尼联合细胞因子
Bhatia等报告了索拉非尼联合rIL-21治疗转移性肾癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。Ⅰ期临床试验结果显示,rIL-21可增强CD8+ 淋巴细胞和自然杀伤细胞活性。联合治疗方案为:索拉非尼400 mg bid联合4种剂量rIL-21(10、30、40、 50 μg/kg),iv d1~5,d15~19,每6周1个疗程。30例患者将该联合方案作为二线或三线治疗方案。14例患者可以耐受的rIL-21剂量为10、30、50 μg/kg,可出现DLT的rIL-21剂量为50 μg/kg。3级不良反应为低磷酸盐血症6例,HFSR 5例,皮疹2例,疲乏2例,低血钠2例,转氨酶升高2例,发热1例,脱水1例。在第1个疗程结束时,10例患者的肿瘤都有不同程度的缩小,其中5例肿瘤体积缩小> 30%,这10例患者已经用药2~5个疗程。药代动力学研究结果表明,rIL-21不增加血浆中索拉非尼水平。索拉非尼联合rIL-21治疗转移性肾癌可增强抗肿瘤疗效。
, http://www.100md.com 索拉非尼的少见不良反应
多项临床研究表明,索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应主要包括血液毒性、高血压、消化道及HFSR等,其他不良反应相对少见。Ayllon等报告了抗血管生成药物与肾功能的关系,认为在肾癌单侧切除后接受抗血管生成药物治疗,无论贝伐单抗、索拉非尼还是舒尼替尼,均可导致对侧肾的肾小球率过滤(GFR)下降。Clement等报告了索拉非尼治疗转移性肾癌对甲状腺功能的影响。38例转移性肾癌患者口服索拉非尼400 mg, bid,7例(30%)发生一过性血浆促甲状腺素(TSH)水平升高,1例(5%) TSH下降,甲状腺功能测试(TFT)结果显示,15例患者(65%)甲状腺功能正常。2例在治疗期间发生甲状腺功能降低,需服用甲状腺素片。该结果表明,治疗前甲状腺功能异常患者或颈部接受过放疗的患者接受索拉非尼治疗后易发生甲状腺功能异常。
小结
从以上的研究结果可以看出,索拉非尼作为第一个晚期肾癌的靶向治疗药物,无论在欧美国家还是在亚洲国家都已经证实了其显著的疗效和良好的耐受性。以索拉非尼为主的联合治疗方案,不论是与化疗药物、不同靶向药物还是细胞因子的联合,都显示出了更强的抗肿瘤活性,可能是未来晚期肾癌治疗的发展方向。但本次ASCO会议上所报告的联合治疗方案多为Ⅰ期或Ⅱ期临床试验,还属于探索性研究,尚需大规模Ⅲ期临床研究进一步证实。, http://www.100md.com
索拉非尼单药治疗晚期肾癌
Beck等总结了欧洲11个国家开放、非对照应用索拉非尼治疗1155例晚期肾癌的临床经验。患者纳入标准:晚期肾癌,手术不能切除,细胞因子治疗失败,无症状伴脑转移,治疗前患者ECOG PS 0~2分,预期生存期>2个月。患者口服索拉非尼400 mg,bid,直至肿瘤进展或无法耐受。ECOG PS 0、1和2分的患者分别占40%、45%和15%。肺、淋巴结、骨和肝转移分别占75%、41%、36%和28%。11%患者的肾原发病灶未予切除,28%的患者接受索拉非尼一线系统治疗。结果显示,索拉非尼治疗后中位无进展生存期(PFS) 为6.8个月。≥3级的不良反应主要为手足皮肤反应(HFSR)、疲乏、腹泻、皮疹或脱屑以及高血压。该结果与TARGET研究结果相似。
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Bukowski等总结了ARCCS研究中索拉非尼在老年肾癌患者中的安全性及疗效。通过对比分析发现,索拉非尼治疗晚期肾癌不论是疗效还是各种不良反应发生率方面,在>65岁与≤65岁的患者中均无显著差异,两组中位PFS分别为38.1周和34.9周,中位OS分别为46.6周和50.3周。该结果进一步证明了索拉非尼对老年晚期肾癌患者仍具有肯定的临床疗效和良好的耐受性。
Amato等报告了索拉非尼剂量递增治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验(n=23)结果。治疗方案:索拉非尼400 mg,bid, d1~28;600 mg,bid,d29~56;第57天起增至800 mg,bid。结果显示, 完全缓解(CR) 3例(14%),部分缓解(PR )4例(19%),缓解率(CR+PR)为33%,疾病稳定(SD)13例(62%),疾病进展(PD)1例。中位PFS为7.7个月。主要不良反应多为1~2级。虽然给药剂量不同,但血药物浓度无显著差异。该结果再次表明,增加给药剂量可提高索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效,且CR率高。
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孙燕院士报告了由研究者发起的索拉非尼在中国治疗晚期肾癌临床多中心研究(IIT)结果。参加该研究的医疗中心包括中国医学科学院肿瘤医院内科、北京大学第一医院泌尿外科、武汉同济医院化疗内科和浙江省肿瘤医院化疗中心。IIT研究共纳入62例转移性晚期肾癌患者。疗效结果显示,PR 11例,CR 1例,SD 36例,按意向治疗人群计算,总缓解率为19.4%(12/62例),疾病控制率为77.4%(48/62例)。中位PFS为9.6个月,1年无进展生存率为42.7%,1年生存率为93.2%,中位生存时间尚未达到。常见的不良反应包括腹泻(59.7%)、手足皮肤反应(58.1%)、皮疹(37.1%)、高血压(35.5%)。ITT试验结果表明,索拉非尼治疗中国转移性肾癌疗效显著,不良反应多为轻、中度。索拉非尼对中国人群的疗效和不良反应可能与西方人群存在差异,治疗过程中应重视防治高血压和心脑血管事件。
Naito报告了索拉非尼治疗晚期肾癌的疗效和副作用(n=61)结果。患者的中位口服索拉非尼时间为84.1周, 其中21例已超过2年。结果显示,所有患者的肿瘤均无进展,且无明显不良反应发生。在既往SD的患者中有42例长期应用后6例达到PR,仅2例患者因长期服药出现不良反应而退出。Naito认为,索拉非尼长期应用后未出现药物蓄积效应,也未出现未知的不良反应,长期应用可耐受,并可持续发挥抗肿瘤作用。
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索拉非尼联合治疗晚期肾癌方案
索拉非尼联合化疗药物
Tomasello等报告了索拉非尼联合每周1次吉西他滨(GEM)治疗转移性肾癌的Ⅱ期临床试验结果。用药方案:GEM 800 mg/m2 i.v. d1、8、15,28天为1个周期,索拉非尼400 mg 2次/日。研究计划分2个阶段进行,第一阶段已经完成:入组患者13例,中位年龄58岁,60%患者的ECOG PS 0分,69.0%的患者入组前接受过免疫治疗。结果显示,3级不良反应发生率为HFSR 15.4%,发热 7.7%,疲乏 7.7%,呕吐 7.7%;4级不良反应咯血发生率为7.7%。2例患者在治疗过程中死亡(15.3%)。疾病控制率(CR+PR+SD)为53.9%(7/13例)。Tomasello认为,索拉非尼联合GEM治疗转移性肾癌有效,第二阶段(n=43)试验正在进行中。
Jeske等报告了索拉非尼联合GEM和卡铂(CAP)治疗晚期肾癌的疗效。研究共纳入15例患者,其中初治13例,细胞因子治疗和舒尼替尼治疗失败各1例。结果显示,最大耐受剂量(MTD)为口服索拉非尼200 mg/m2 ,bid,d1~21;GEM 750 mg/m2,d1、8,CAP 415 mg/m2,bid,d1~14。PR 4例,SD 8例,PD 2例。不良反应均可被耐受,且疗效良好,建议进行Ⅱ期临床试验。
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索拉非尼联合不同靶点靶向药物
Puzanov等报告了索拉非尼联合贝伐单抗治疗转移性肾癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验(n=48)结果。41例患者入组前接受过患肾切除术,6例接受过IFN治疗,9例接受过白细胞介素(IL)-2治疗。6例患者接受了MTD 和剂量限制性毒性(DLT)试验。初始治疗阶段:口服索拉非尼200 mg bid联合贝伐单抗5 mg/kg。结果显示,45例(92%)患者都有不同程度的肿瘤缩小,其中PR 25例(52%),SD 18例(38%),PD 4例(8%)。中位PFS为14个月。在几个不同剂量组中,MTD出现在索拉非尼 200 mg qd+贝伐单抗5 mg/kg q2w剂量组中。4例患者因不良反应中止治疗。贝伐单抗似乎可增加索拉非尼已知的副作用(如HFSR、高血压)。
Rosenberg等报告了索拉非尼联合依维莫司(RAD001)治疗转移性肾透明细胞癌Ⅰ期临床试验(n=12)结果。既往接受过舒尼替尼、贝伐单抗和IL-2治疗的患者分别有3例、1例和1例。该研究中依维莫司剂量分为2.5 mg/d、 5 mg/d和10 mg/d,索拉非尼剂量为400 mg,bid。结果显示,依维莫司2.5 mg/d组中PR 2例,PD 4例; 5 mg/d组中PR 1例,SD 2例,PD 1例。DLT反应出现在依维莫司5 mg/d组(2/4例)。该结果表明,患者对依维莫司2.5 mg/d联合索拉非尼400 mg bid治疗方案的耐受性良好,初步显示这种联合方案具有临床疗效。DLT反应出现在依维莫司5 mg/d联合索拉非尼400 mg bid组。
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索拉非尼联合细胞因子
Bhatia等报告了索拉非尼联合rIL-21治疗转移性肾癌的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果。Ⅰ期临床试验结果显示,rIL-21可增强CD8+ 淋巴细胞和自然杀伤细胞活性。联合治疗方案为:索拉非尼400 mg bid联合4种剂量rIL-21(10、30、40、 50 μg/kg),iv d1~5,d15~19,每6周1个疗程。30例患者将该联合方案作为二线或三线治疗方案。14例患者可以耐受的rIL-21剂量为10、30、50 μg/kg,可出现DLT的rIL-21剂量为50 μg/kg。3级不良反应为低磷酸盐血症6例,HFSR 5例,皮疹2例,疲乏2例,低血钠2例,转氨酶升高2例,发热1例,脱水1例。在第1个疗程结束时,10例患者的肿瘤都有不同程度的缩小,其中5例肿瘤体积缩小> 30%,这10例患者已经用药2~5个疗程。药代动力学研究结果表明,rIL-21不增加血浆中索拉非尼水平。索拉非尼联合rIL-21治疗转移性肾癌可增强抗肿瘤疗效。
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多项临床研究表明,索拉非尼治疗晚期肾癌的不良反应主要包括血液毒性、高血压、消化道及HFSR等,其他不良反应相对少见。Ayllon等报告了抗血管生成药物与肾功能的关系,认为在肾癌单侧切除后接受抗血管生成药物治疗,无论贝伐单抗、索拉非尼还是舒尼替尼,均可导致对侧肾的肾小球率过滤(GFR)下降。Clement等报告了索拉非尼治疗转移性肾癌对甲状腺功能的影响。38例转移性肾癌患者口服索拉非尼400 mg, bid,7例(30%)发生一过性血浆促甲状腺素(TSH)水平升高,1例(5%) TSH下降,甲状腺功能测试(TFT)结果显示,15例患者(65%)甲状腺功能正常。2例在治疗期间发生甲状腺功能降低,需服用甲状腺素片。该结果表明,治疗前甲状腺功能异常患者或颈部接受过放疗的患者接受索拉非尼治疗后易发生甲状腺功能异常。
小结
从以上的研究结果可以看出,索拉非尼作为第一个晚期肾癌的靶向治疗药物,无论在欧美国家还是在亚洲国家都已经证实了其显著的疗效和良好的耐受性。以索拉非尼为主的联合治疗方案,不论是与化疗药物、不同靶向药物还是细胞因子的联合,都显示出了更强的抗肿瘤活性,可能是未来晚期肾癌治疗的发展方向。但本次ASCO会议上所报告的联合治疗方案多为Ⅰ期或Ⅱ期临床试验,还属于探索性研究,尚需大规模Ⅲ期临床研究进一步证实。, http://www.100md.com