丙型肝炎抗病毒治疗的过去、现在与未来
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在上世纪80年代,丙型肝炎尚被称作输血后非甲非乙型肝炎时,学者们已经开始尝试用干扰素治疗。从最初的普通干扰素,到目前推荐使用的聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林,再到未来可能进入临床的一些直接抗病毒药物,抗丙肝病毒(HCV)的治疗在不断发展,追求的目的始终为使患者获得更高的持续病毒学应答(SVR)率。
过去:单药治疗的时代
1986年,美国Hoofnagle教授应用基因工程干扰素治疗慢性非甲非乙型肝炎,试验结果并不理想,但这是干扰素治疗丙型肝炎的重要里程碑,奠定了之后干扰素治疗丙型肝炎的基础。
1989年,2篇关于基因工程干扰素治疗慢性丙型肝炎的大规模多中心随机对照临床研究在《新英格兰医学杂志》上发表,均提示干扰素可有效治疗慢性丙型肝炎,且呈剂量依赖性。
1993年,有学者比较了干扰素治疗丙型肝炎不同疗程的效果,研究结果提示,相对长疗程(48周)的治疗效果优于既往24周的治疗,同时指出丙氨酸氨基转移酶(ALT)的变化与血清中病毒的清除相关,但抗HCV抗体在治疗前后无变化,不能作为疗效的考核指标。
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核苷类药物利巴韦林具有广谱抗病毒作用,有研究提示其对DNA和RNA病毒均具有抑制作用,因此研究者开始尝试用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎。1991年,Reichard等首次报告了利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的结果。1992年,Bisceglie应用利巴韦林治疗慢性丙型肝炎患者的研究显示,治疗后所有患者的ALT均呈不同程度下降,但停药后出现ALT反弹;治疗中HCV RNA也有不同程度下降,但无一例病毒清除。
现在:联合治疗仍在继续
当单独应用干扰素或利巴韦林治疗而发现效果不佳时,研究者开始尝试联合治疗。
1994年,Brillanti等首次报告了干扰素和利巴韦林联合治疗丙型肝炎的研究结果。试验显示,在治疗期间,患者的ALT均明显下降,但停药后只有联合治疗组患者的ALT仍然维持低水平。结果还提示,联合治疗组的HCV RNA转阴率高于单用干扰素治疗,随访9个月,联合治疗组仅1例HCV RNA反弹为阳性,而单用干扰素组全部复发。这一研究结果提示了干扰素和利巴韦林的联合治疗可缩短疗程、提高SVR率。
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在2000年和2001年,Zeuzem、Heathcote和Lindsay等多位学者比较了聚乙二醇干扰素和普通干扰素治疗丙型肝炎的疗效。结果提示,普通干扰素停药后的SVR率为9%~24%,聚乙二醇干扰素为20%~45%,疗效提高一倍,但与既往普通干扰素联合利巴韦林的疗效差别不大。
在2001年和2002年,Manns和Fried分别发表了聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗丙型肝炎的临床试验结果,SVR率达到了49%~61%,较普通干扰素联合利巴韦林的疗效显著改善。至此,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的治疗方案成为丙型肝炎的标准治疗方案,也是疗效最好的方案,被写进了欧洲、美国和中国的丙型肝炎治疗指南中,沿用至今。
未来:多种药物有待验证
聚合酶抑制剂
随着抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物的发展,借鉴其作用机制,第一个直接抗HCV药物为核苷类似物,其可抑制NS5B蛋白聚合酶,而这种酶是对于病毒复制至关重要。利巴韦林虽为核苷类似物,但其抑制作用较弱,一般与干扰素联合使用时起到协同作用。
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新的核苷类似物正在发展,其中valopicitabine(NM283)引人瞩目。在2007年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上,有学者报告了valopicitabine与聚乙二醇干扰素联合应用的Ⅱ期临床试验初步结果,提示valopicitabine联合聚乙二醇干扰素治疗可保持HCV RNA持续抑制,且耐受良好。这表明,valopicitabine有可能成为将来联合方案的一种药物。
另一个正在走向临床的聚合酶抑制剂为R1626。有研究表明R1626在和聚乙二醇干扰素α-2a联合用药方案中,表现出了较强的病毒清除能力,且未出现R1626体内病毒变异耐药株。
蛋白酶抑制剂
HCV的NS3-4A丝氨酸蛋白酶作为一个抗HCV的药物靶点,已被长期关注。然而,针对其活动结合位点很难设计一种小分子抑制剂。BILN 2061是第一个进入临床试验的药物,却因动物实验中的心脏毒性而被告停止。目前进入临床试验观察的两种蛋白酶抑制剂为telaprevir (VX-950)和boceprevir(SCH-503034)。
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在初期临床试验中,telaprevir显示出较高的抗病毒潜力。在2008年EASL年会上报告的一项研究中,比较了聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林加或不加telaprevir治疗基因1型HCV感染初治患者的疗效。结果显示,12周telaprevir联合24或48周聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林组的SVR率显著高于48周聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林组(61%和67%对41%),且复发率低,但telaprevir组患者的皮疹、腹泻、瘙痒和贫血发生率高。目前,该药正在准备开展Ⅲ期临床研究。2008年EASL年会上另一份报告显示,Boceprevir能显著降低干扰素治疗无应答基因Ⅰ型丙肝患者的HCV RNA载量。
免疫调节剂
在未来,新的抗HCV治疗药物包括新型免疫调节剂,这是大部分专家均认同的理论。新的干扰素制剂,例如白蛋白干扰素等,都在试着降低给药频率。
新的发展方向还包括Toll样受体(TLR)拮抗剂,这是一组特别刺激内在免疫系统的小分子物质。在临床试验中,TLR拮抗剂包括CPG10101、TLR9拮抗剂、ANA-975和TLR7拮抗剂,分别进入Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。令人担心的是,由于其较强的免疫刺激作用可导致不良反应。
DA:直接抗病毒治疗 IFN:干扰素 RBV:利巴韦林 PEG IFNα:聚乙二醇干扰素α
图1 抗HCV治疗的持续病毒学应答率在逐步提高
图2 2005年及预测2010年抗HCV治疗药物分配
图1、图2均摘自Nat Rev Drug Discov 2006,5(9)∶715, http://www.100md.com