VADT研究显示:罗格列酮未增加心血管病风险
三项强化降糖相关研究(ADVANCE、ACCORD和VADT)结果的发布成为本届ADA年会的重头戏之一。其中VADT研究更是新鲜出炉,研究结束的日期为5月31日,而在6月8日的ADA会场上,其主要结果就公布于众。更值得人们关注的是,这项对高危2型糖尿病患者进行的长达6年的随访观察研究显示:①强化血糖控制未能减少但也未增加心血管疾病和死亡风险。②噻唑烷二酮类(TZD)药物罗格列酮未增加心血管病危险,反而可能对其有益。
VADT研究简介
VADT研究开始于2000年,在美国的20个退伍军人医疗中心纳入1791例糖尿病病程长达11.5年的2型糖尿病患者,在全面降低所有心血管危险因素的基础上,对强化降糖组[目标为糖化血红蛋白(HbA1c)<7%]和常规降糖组(HbA1c为8%~9%)患者的心血管事件发生风险进行比较。主要终点事件是心肌梗死、卒中、新发充血性心衰或原有心衰加重、因缺血性坏疽截肢、有创冠脉介入、外周血管疾病以及心血管病死亡。
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这些患者平均年龄为60.4岁,72%合并高血压,40%既往发生过大血管事件,43%合并糖尿病肾病,62%合并视网膜病变,而且多数体型偏胖[平均体质指数(BMI)为31.3 kg/m2]属于心血管疾病高危人群。他们经降糖治疗疗效不佳,入组时平均HbA1c水平为9.4%。
在VADT研究随访6年期间,患者使用了多种降血糖药物,但是几乎所有患者都接受了罗格列酮治疗。其中79%应用罗格列酮8 mg/d,16%应用罗格列酮4 mg/d,只有5%没有使用罗格列酮。按照最大使用剂量统计,强化组和标准组的罗格列酮使用比例如图1所示,可见强化组使用罗格列酮8 mg/d的患者几乎为100%,标准组使用4 mg/d和8 mg/d者分别为30%和70%左右。研究者在报告强化降糖对总的心血管事件影响的同时,又对学术界关心的罗格列酮安全性问题做了特别分析,尽管作者也指出这不是一个研究个别药物安全性的试验。所用方法是病例对照分析,主要分析指标包括:至首次心肌梗死时间、至心血管病死亡时间、至新发或恶化充血性心力衰竭时间。
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此外,RACED研究作为VADT的一项附属研究,对参与VADT研究的301例患者进行随访,主要观察冠脉钙化(CAC)和腹主动脉钙化(AAC)是否与临床心血管疾病相关。
VADT研究显示:强化降糖未增加死亡率
两组患者在研究最初2年中,平均血脂和血压水平均达到或低于目标值。强化降糖组在治疗后6个月内平均HbA1c水平降至6.9%(比基线时降低2.5%),常规组为8.4%。以上所有指标均在随后的试验过程中一直维持稳定。
经过5~7.5年(中位时间为6年)的随访后,强化降糖组和标准降糖组在主要心血管事件上并无显著差异(HR=0.868,P=0.12),但与标准组相比,强化组非致死性心血管事件有减少的趋势(图2)。
研究者预计的总体心血管事件发生率在650~700次,而实际上,常规降糖组心血管事件发生率为263次,强化降糖组为231次。据此,研究者认为,心血管事件的减少在很大程度上是由于多因素干预的结果,包括良好的饮食控制、体育锻炼、血压控制、血脂控制以及应用阿司匹林。当然,这也可能是导致强化降糖组和标准降糖组间主要终点事件无显著差异的重要原因之一。
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与ACCORD研究结果不同,VADT研究未显示强化降糖有增加死亡的风险。尽管强化降糖组和标准降糖组间HbA1c水平存在着1.5%的差距,但两组死亡人数并无显著差异。
针对此结果,VADT研究的执行主席Duckworth教授指出:“要想通过强化治疗显著降低心血管疾病发生危险,那就需要早期进行强化治疗。一旦患者已经具有多种危险因素或已发生过心血管事件,而且血糖控制一直不理想,那就无法指望从短期血糖控制中受益,无法指望奇迹的发生”。
而且,Duckworth教授认为在降低了所有其他心血管危险因素的影响后,相对于大血管并发症而言,HbA1c是微血管并发症(如视网膜病变、肾病和神经病变)的更为重要的标志物。目前,VADT研究中强化降糖治疗对微血管并发症的影响还在统计中,其结果将于今年9月在罗马召开的欧洲糖尿病研究学会(EASD)大会上公布。
病例对照分析显示:罗格列酮未增加心血管风险,并可能对其有益
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对VADT研究所纳入患者进行病例对照分析,观察罗格列酮处方情况与心血管事件的相关性。结果显示:心肌梗死患者(病例)与无心肌梗死者(对照)相比,基线时处方罗格列酮的患者比率相同,研究期间任何时间处方罗格列酮的患者比率也无显著差异(图3);心肌梗死或心血管死亡者(病例)与无心肌梗死或心血管死亡者(对照)相比,基线时处方罗格列酮的患者比率相同,研究期间任何时间处方罗格列酮的患者比率在无心肌梗死或心血管死亡者中显著较高(P=0.01)(图4);有充血性心衰者(病例)与无充血性心衰者(对照)相比,罗格列酮处方次数和平均剂量在无充血性心衰者中显著较高(P=0.01)(图5)。
这说明,罗格列酮的应用对心肌梗死、心血管死亡并无不良影响,反而可能存在有益作用,而且,罗格列酮的使用甚至也不会增加充血性心衰事件的发生。可以说,这是自去年Nissen等的荟萃分析发表之后,首项前瞻性、随机临床研究分析结果显示罗格列酮不会增加心血管病风险。这一分析要比此前Nissen等的荟萃分析对病例的控制更为严格,其结论更加客观和可靠。这为罗格列酮在糖尿病治疗中的应用提供了新的循证证据。
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RACED研究提示:CAC和AAC是心血管事件预测因素
将基线时患者是否存在CAC和AAC与研究期间心血管事件发生情况进行相关性分析显示,在2型糖尿病患者中,CAC和AAC均可预测将来心血管事件的发生,他们均是独立的心血管风险预测因素。尤其是通过CAC,可以识别出极高危和较低危心血管风险的糖尿病患者亚组。
这对2型糖尿病的临床治疗有重要意义,提示通过CAC、AAC等亚临床动脉粥样硬化指标,能更好地对患者进行分层,使医生能识别出那些动脉粥样硬化加速进展的患者,对其采取更加全面和积极的治疗,从而进一步改善长期转归。
总之,VADT研究及其相关分析的结果提示,对于糖尿病病程很长、血糖控制不佳且存在多种危险因素的患者,即使在全面干预基础上进行强化血糖控制,也很难在相对短时间内看到明显益处。这强调了早期干预的重要性,也就是说如果能在疾病早期就对患者进行安全有效的强化降糖治疗和多因素干预,可能会对改善长期转归有益。当然,VADT研究也使人们对罗格列酮的心血管安全性有了更加客观、准确的认识,也将对其在合适人群中的使用更有信心。
图1 VADT研究中强化组和标准组患者几乎都使用了罗格列酮治疗
图2 与标准组相比,强化组非致死性心血管事件有减少的趋势
图3 有或无心肌梗死的患者罗格列酮处方比率相同
图4 无心肌梗死、心血管死亡的患者研究期间罗格列酮处方比率较高
图5 无充血性心衰患者罗格列酮处方次数较多,平均剂量较大, 百拇医药
VADT研究简介
VADT研究开始于2000年,在美国的20个退伍军人医疗中心纳入1791例糖尿病病程长达11.5年的2型糖尿病患者,在全面降低所有心血管危险因素的基础上,对强化降糖组[目标为糖化血红蛋白(HbA1c)<7%]和常规降糖组(HbA1c为8%~9%)患者的心血管事件发生风险进行比较。主要终点事件是心肌梗死、卒中、新发充血性心衰或原有心衰加重、因缺血性坏疽截肢、有创冠脉介入、外周血管疾病以及心血管病死亡。
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这些患者平均年龄为60.4岁,72%合并高血压,40%既往发生过大血管事件,43%合并糖尿病肾病,62%合并视网膜病变,而且多数体型偏胖[平均体质指数(BMI)为31.3 kg/m2]属于心血管疾病高危人群。他们经降糖治疗疗效不佳,入组时平均HbA1c水平为9.4%。
在VADT研究随访6年期间,患者使用了多种降血糖药物,但是几乎所有患者都接受了罗格列酮治疗。其中79%应用罗格列酮8 mg/d,16%应用罗格列酮4 mg/d,只有5%没有使用罗格列酮。按照最大使用剂量统计,强化组和标准组的罗格列酮使用比例如图1所示,可见强化组使用罗格列酮8 mg/d的患者几乎为100%,标准组使用4 mg/d和8 mg/d者分别为30%和70%左右。研究者在报告强化降糖对总的心血管事件影响的同时,又对学术界关心的罗格列酮安全性问题做了特别分析,尽管作者也指出这不是一个研究个别药物安全性的试验。所用方法是病例对照分析,主要分析指标包括:至首次心肌梗死时间、至心血管病死亡时间、至新发或恶化充血性心力衰竭时间。
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此外,RACED研究作为VADT的一项附属研究,对参与VADT研究的301例患者进行随访,主要观察冠脉钙化(CAC)和腹主动脉钙化(AAC)是否与临床心血管疾病相关。
VADT研究显示:强化降糖未增加死亡率
两组患者在研究最初2年中,平均血脂和血压水平均达到或低于目标值。强化降糖组在治疗后6个月内平均HbA1c水平降至6.9%(比基线时降低2.5%),常规组为8.4%。以上所有指标均在随后的试验过程中一直维持稳定。
经过5~7.5年(中位时间为6年)的随访后,强化降糖组和标准降糖组在主要心血管事件上并无显著差异(HR=0.868,P=0.12),但与标准组相比,强化组非致死性心血管事件有减少的趋势(图2)。
研究者预计的总体心血管事件发生率在650~700次,而实际上,常规降糖组心血管事件发生率为263次,强化降糖组为231次。据此,研究者认为,心血管事件的减少在很大程度上是由于多因素干预的结果,包括良好的饮食控制、体育锻炼、血压控制、血脂控制以及应用阿司匹林。当然,这也可能是导致强化降糖组和标准降糖组间主要终点事件无显著差异的重要原因之一。
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与ACCORD研究结果不同,VADT研究未显示强化降糖有增加死亡的风险。尽管强化降糖组和标准降糖组间HbA1c水平存在着1.5%的差距,但两组死亡人数并无显著差异。
针对此结果,VADT研究的执行主席Duckworth教授指出:“要想通过强化治疗显著降低心血管疾病发生危险,那就需要早期进行强化治疗。一旦患者已经具有多种危险因素或已发生过心血管事件,而且血糖控制一直不理想,那就无法指望从短期血糖控制中受益,无法指望奇迹的发生”。
而且,Duckworth教授认为在降低了所有其他心血管危险因素的影响后,相对于大血管并发症而言,HbA1c是微血管并发症(如视网膜病变、肾病和神经病变)的更为重要的标志物。目前,VADT研究中强化降糖治疗对微血管并发症的影响还在统计中,其结果将于今年9月在罗马召开的欧洲糖尿病研究学会(EASD)大会上公布。
病例对照分析显示:罗格列酮未增加心血管风险,并可能对其有益
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对VADT研究所纳入患者进行病例对照分析,观察罗格列酮处方情况与心血管事件的相关性。结果显示:心肌梗死患者(病例)与无心肌梗死者(对照)相比,基线时处方罗格列酮的患者比率相同,研究期间任何时间处方罗格列酮的患者比率也无显著差异(图3);心肌梗死或心血管死亡者(病例)与无心肌梗死或心血管死亡者(对照)相比,基线时处方罗格列酮的患者比率相同,研究期间任何时间处方罗格列酮的患者比率在无心肌梗死或心血管死亡者中显著较高(P=0.01)(图4);有充血性心衰者(病例)与无充血性心衰者(对照)相比,罗格列酮处方次数和平均剂量在无充血性心衰者中显著较高(P=0.01)(图5)。
这说明,罗格列酮的应用对心肌梗死、心血管死亡并无不良影响,反而可能存在有益作用,而且,罗格列酮的使用甚至也不会增加充血性心衰事件的发生。可以说,这是自去年Nissen等的荟萃分析发表之后,首项前瞻性、随机临床研究分析结果显示罗格列酮不会增加心血管病风险。这一分析要比此前Nissen等的荟萃分析对病例的控制更为严格,其结论更加客观和可靠。这为罗格列酮在糖尿病治疗中的应用提供了新的循证证据。
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RACED研究提示:CAC和AAC是心血管事件预测因素
将基线时患者是否存在CAC和AAC与研究期间心血管事件发生情况进行相关性分析显示,在2型糖尿病患者中,CAC和AAC均可预测将来心血管事件的发生,他们均是独立的心血管风险预测因素。尤其是通过CAC,可以识别出极高危和较低危心血管风险的糖尿病患者亚组。
这对2型糖尿病的临床治疗有重要意义,提示通过CAC、AAC等亚临床动脉粥样硬化指标,能更好地对患者进行分层,使医生能识别出那些动脉粥样硬化加速进展的患者,对其采取更加全面和积极的治疗,从而进一步改善长期转归。
总之,VADT研究及其相关分析的结果提示,对于糖尿病病程很长、血糖控制不佳且存在多种危险因素的患者,即使在全面干预基础上进行强化血糖控制,也很难在相对短时间内看到明显益处。这强调了早期干预的重要性,也就是说如果能在疾病早期就对患者进行安全有效的强化降糖治疗和多因素干预,可能会对改善长期转归有益。当然,VADT研究也使人们对罗格列酮的心血管安全性有了更加客观、准确的认识,也将对其在合适人群中的使用更有信心。
图1 VADT研究中强化组和标准组患者几乎都使用了罗格列酮治疗
图2 与标准组相比,强化组非致死性心血管事件有减少的趋势
图3 有或无心肌梗死的患者罗格列酮处方比率相同
图4 无心肌梗死、心血管死亡的患者研究期间罗格列酮处方比率较高
图5 无充血性心衰患者罗格列酮处方次数较多,平均剂量较大, 百拇医药