ASCO 2008公布多项临床研究成果——伊立替康治疗晚期结直肠癌疗效与安全性分析
盐酸伊立替康注射液(IRI,开普拓)是全球首个获批准联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸用于一线治疗转移性结直肠癌(mCRC)的拓扑异构酶抑制剂。其优势包括作用机制独特,与多种抗肿瘤药物具有协同作用,单独及联合使用时均能有效提高肿瘤缓解率,延长肿瘤进展时间,提高患者生存期,且无蓄积毒性。
2008年5月30日-6月3日举行的第44届ASCO年会对IRI在晚期结直肠癌(ACRC)治疗中的应用提供了更多有价值的新信息,本文扼要总结关于其疗效和安全性的最新研究成果。
A 伊立替康治疗晚期/转移性结直肠癌获益人群分析
获益人群一:初治的ACRC患者
对于初治的ACRC患者,贝伐单抗(BEV)联合IRI、卡培他滨(CAP)的化疗方案(BEV+CAPIRI)显示出良好的疗效和安全性。
, 百拇医药
AIO结直肠癌研究组Ⅱ期研究表明,BEV+CAPIRI的疗效与BEV+XELOX无明显差异,而神经毒性明显降低。
该研究纳入2005年7月至2006年10月间未经治疗的ACRC患者255例,随机分为两组。A组(CapOx/BEV方案):BEV 7.5 mg/kg d1,奥沙利铂(OXA)130 mg/m2 d1,CAP 1000 mg/m2 bid d1~d14;B组(CapIri/BEV方案):BEV 7.5 mg/kg d1,IRI 200 mg/m2 d1,CAP 800 mg/m2 bid,d1~d14。每22天为1个周期。主要研究终点为6个月无进展生存(PFS)率。
结果表明,A组共实施治疗965周期,B组1069周期。198例患者终止治疗,原因为疾病进展(A组30%,B组38%)、毒性反应(A组41%,B组18%)、患者要求(A组16%,B组24%)。常见的CTC 3/4度毒性反应为腹泻(A组19%,B组15%)、手足综合征(A组10%,B组7%)和周围神经病变(A组23%,B组0%)。两组肿瘤缓解[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]率分别为54%(A组)和55%(B组),肿瘤控制(CR+PR+SD)率分别为79%(A组)和80%(B组)。6个月PFS率分别为78%(A组)和84%(B组),中位PFS分别为9.9个月(A组)和12.5个月(B组)。
, 百拇医药
一项Ⅲ期随机试验的中期安全性分析表明,BEV+CAPIRI疗效与BEV+FOLFIRI无显著差异,且无严重毒副反应,可安全用于mCRC。
对该研究纳入的mCRC患者中156例的毒性反应进行评价。A组(74例)方案为:IRI 250 mg/m2 d1,CAP 2000 mg/m2 d1~d14,每3周为1个周期;B组(82例)方案为:IRI 180 mg/m2 d1、甲酰四氢叶酸(LV)200 mg/m2 d1+2和5-FU[400 mg/(m2·d)静脉推注,600 mg/(m2·d),静脉持续输注22小时,d1+2],每2周为1个周期。
A、B组治疗延迟发生率分别为4%和2%(P=0.09),剂量降低发生率分别为9.5%和4.5%(P=0.002),治疗相关毒性导致治疗终止发生率分别为13%和4.5%。两组患者60天死亡率均很低(A组1.5%,B组1.2%)。两种方案的客观缓解率、至疾病进展时间(TTP)和总生存期(OS)均无显著差异。
, 百拇医药
获益人群二:最初无法手术的mCRC患者
对于最初无法手术的mCRC患者,如果通过新辅助化疗使病灶缩小,进而实现R0切除,则能明显改善预后。
FOLFOXIRI方案是一种有效的新辅助化疗方案。治疗3~6个月不仅可提高最初无法手术的mCRC患者的R0切除率,且可显著延长术后OS, 优于其他方案。安全性较好,未出现意料之外的不良反应或严重肝损害。
196例最初无法手术切除且未接受新辅助治疗的mCRC患者在Ⅱ、Ⅲ期试验中接受FOLFOXIRI方案治疗:IRI 165 mg/m2 d1,OXA 85 mg/m2 d1,LV 200 mg/m2 d1,5-FU 3200 mg/m2从第1天开始持续静脉滴注48小时,每2周重复1次。该方案可提高疗效(ORR:66% ~72%),37例(19%)患者获得了转移灶2期R0切除的机会。
, 百拇医药 这37例患者术前FOLFOXIRI方案化疗的中位周期数为11。未出现围手术期死亡病例。中位随访61个月后,中位OS超过41个月,5年和8年生存率分别为45%和33%。有11例患者术后出现疾病进展,接受了再次手术切除和(或)射频消融。迄今29%的患者仍处于无瘤生存状态。对17例患者进行的治疗相关肝损害分析未发现脂肪性肝炎、3度脂肪变性或3度血管毒性。
一项Ⅱ期随机试验(METHEP)证实,FOLFOXIRI或大剂量FOLFIRI方案(IRI 260 mg/m2)可提高结直肠癌肝转移的早期治疗反应率,从而有望提高R0手术切除率。通过预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等措施可将毒副作用控制在可接受范围内。
该研究纳入未经治疗的潜在可切除肝转移灶或无法手术切除的结直肠癌肝转移(LMCRC)患者122例,随机接受标准方案(A组FOLFIRI方案,B组FOLFOX方案,共30例)或强化方案[C组(FOLFIRI-HD、IRI 260 mg/m2)32例、D组(FOLFOX-7、OXA 130 mg/m2)30例、E组(FOLFIRINOX、 IRI 180 mg/m2+OXA 85 mg/m2)30例],C、D、E组患者预防性使用G-CSF。
, 百拇医药
A+B/C/D/E组前4个周期内常见3/4度毒性反应包括中性粒细胞减少(24%、19%、10%、23%)、腹泻(0%、6%、3%、23%)、黏膜炎(0%、3%、0%、7%)、呕吐(7%、9%、0%、3%)、神经毒性(0%、0%、10%、3%)。A+B/C/D/E组4周期后的客观缓解率分别为43%、50%、50%和52%。
获益人群三:经多次化疗、已出现耐药的患者
经多次化疗并已出现耐药的患者治疗较为棘手。但新近两项研究表明,即使对IRI耐药的mCRC患者,IRI与其他药物联合治疗仍可产生一定疗效。
来自西班牙的一项纳入126例患者的前瞻性多中心非对照研究表明,对IRI耐药的患者,使用西妥昔单抗(每两周给药1次)+IRI联合方案治疗安全有效,12周PFS率为43%,达到了预期设想。
另一项纳入19例成人患者的Ⅱ期研究表明,对IRI、OXA、S-1均耐药的患者,联合3种药物的TIROX方案仍显示出一定疗效。这为状况良好但无合适的进一步治疗方案的患者提供了新选择。副作用在患者可承受的范围内。
, 百拇医药
获益人群四:老年患者可酌情选用
即使对于老年(大于75岁)或一般状况较差的mCRC患者仍可根据实际情况选用。
Tam等研究表明,对于老年(>75岁)或一般状况较差(ECOG 2~3)的mCRC患者, 仍可选用IRI。其毒性反应发生率并未超出已发表相关研究结果。
B KRAS突变状态可预测伊立替康联合西妥昔单抗疗效
CRYSTAL 研究数据分析显示,对于KRAS野生型(wt)的mCRC患者,西妥昔单抗能显著提高FOLFIRI 方案的疗效。而KRAS突变型(mt)患者并未从西妥昔单抗治疗中获益。
在540例可进行KRAS状态分析的mCRC患者中,35.6% (192例)为KRAS mt。结果表明,西妥昔单抗可显著提高接受FOLFIRI 方案治疗的KRAS wt患者的PFS率(P=0.0167,HR估计值为0.68)和治疗总反应率 [59.3%(FOLFIRI+西妥昔单抗)对43.2%(FOLFIRI), P=0.0025],但并未显著提高KRAS mt患者的PFS和总反应率。对KRAS mt的mCRC患者,西妥昔单抗未增加FOLFIRI方案的疗效。
EVEREST研究揭示, KRAS wt的mCRC患者可在IRI联合西妥昔单抗治疗中明显获益。 KRAS mt患者未从该治疗中获益,且增加西妥昔单抗剂量不能提高患者对该治疗的反应率。
小结
本届ASCO年会为我们带来更多关于晚期/转移性结直肠癌的治疗经验,其中伊立替康的疗效和安全性获得临床研究的验证,其临床价值值得进一步探索。, 百拇医药
2008年5月30日-6月3日举行的第44届ASCO年会对IRI在晚期结直肠癌(ACRC)治疗中的应用提供了更多有价值的新信息,本文扼要总结关于其疗效和安全性的最新研究成果。
A 伊立替康治疗晚期/转移性结直肠癌获益人群分析
获益人群一:初治的ACRC患者
对于初治的ACRC患者,贝伐单抗(BEV)联合IRI、卡培他滨(CAP)的化疗方案(BEV+CAPIRI)显示出良好的疗效和安全性。
, 百拇医药
AIO结直肠癌研究组Ⅱ期研究表明,BEV+CAPIRI的疗效与BEV+XELOX无明显差异,而神经毒性明显降低。
该研究纳入2005年7月至2006年10月间未经治疗的ACRC患者255例,随机分为两组。A组(CapOx/BEV方案):BEV 7.5 mg/kg d1,奥沙利铂(OXA)130 mg/m2 d1,CAP 1000 mg/m2 bid d1~d14;B组(CapIri/BEV方案):BEV 7.5 mg/kg d1,IRI 200 mg/m2 d1,CAP 800 mg/m2 bid,d1~d14。每22天为1个周期。主要研究终点为6个月无进展生存(PFS)率。
结果表明,A组共实施治疗965周期,B组1069周期。198例患者终止治疗,原因为疾病进展(A组30%,B组38%)、毒性反应(A组41%,B组18%)、患者要求(A组16%,B组24%)。常见的CTC 3/4度毒性反应为腹泻(A组19%,B组15%)、手足综合征(A组10%,B组7%)和周围神经病变(A组23%,B组0%)。两组肿瘤缓解[完全缓解(CR)+部分缓解(PR)]率分别为54%(A组)和55%(B组),肿瘤控制(CR+PR+SD)率分别为79%(A组)和80%(B组)。6个月PFS率分别为78%(A组)和84%(B组),中位PFS分别为9.9个月(A组)和12.5个月(B组)。
, 百拇医药
一项Ⅲ期随机试验的中期安全性分析表明,BEV+CAPIRI疗效与BEV+FOLFIRI无显著差异,且无严重毒副反应,可安全用于mCRC。
对该研究纳入的mCRC患者中156例的毒性反应进行评价。A组(74例)方案为:IRI 250 mg/m2 d1,CAP 2000 mg/m2 d1~d14,每3周为1个周期;B组(82例)方案为:IRI 180 mg/m2 d1、甲酰四氢叶酸(LV)200 mg/m2 d1+2和5-FU[400 mg/(m2·d)静脉推注,600 mg/(m2·d),静脉持续输注22小时,d1+2],每2周为1个周期。
A、B组治疗延迟发生率分别为4%和2%(P=0.09),剂量降低发生率分别为9.5%和4.5%(P=0.002),治疗相关毒性导致治疗终止发生率分别为13%和4.5%。两组患者60天死亡率均很低(A组1.5%,B组1.2%)。两种方案的客观缓解率、至疾病进展时间(TTP)和总生存期(OS)均无显著差异。
, 百拇医药
获益人群二:最初无法手术的mCRC患者
对于最初无法手术的mCRC患者,如果通过新辅助化疗使病灶缩小,进而实现R0切除,则能明显改善预后。
FOLFOXIRI方案是一种有效的新辅助化疗方案。治疗3~6个月不仅可提高最初无法手术的mCRC患者的R0切除率,且可显著延长术后OS, 优于其他方案。安全性较好,未出现意料之外的不良反应或严重肝损害。
196例最初无法手术切除且未接受新辅助治疗的mCRC患者在Ⅱ、Ⅲ期试验中接受FOLFOXIRI方案治疗:IRI 165 mg/m2 d1,OXA 85 mg/m2 d1,LV 200 mg/m2 d1,5-FU 3200 mg/m2从第1天开始持续静脉滴注48小时,每2周重复1次。该方案可提高疗效(ORR:66% ~72%),37例(19%)患者获得了转移灶2期R0切除的机会。
, 百拇医药 这37例患者术前FOLFOXIRI方案化疗的中位周期数为11。未出现围手术期死亡病例。中位随访61个月后,中位OS超过41个月,5年和8年生存率分别为45%和33%。有11例患者术后出现疾病进展,接受了再次手术切除和(或)射频消融。迄今29%的患者仍处于无瘤生存状态。对17例患者进行的治疗相关肝损害分析未发现脂肪性肝炎、3度脂肪变性或3度血管毒性。
一项Ⅱ期随机试验(METHEP)证实,FOLFOXIRI或大剂量FOLFIRI方案(IRI 260 mg/m2)可提高结直肠癌肝转移的早期治疗反应率,从而有望提高R0手术切除率。通过预防性使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等措施可将毒副作用控制在可接受范围内。
该研究纳入未经治疗的潜在可切除肝转移灶或无法手术切除的结直肠癌肝转移(LMCRC)患者122例,随机接受标准方案(A组FOLFIRI方案,B组FOLFOX方案,共30例)或强化方案[C组(FOLFIRI-HD、IRI 260 mg/m2)32例、D组(FOLFOX-7、OXA 130 mg/m2)30例、E组(FOLFIRINOX、 IRI 180 mg/m2+OXA 85 mg/m2)30例],C、D、E组患者预防性使用G-CSF。
, 百拇医药
A+B/C/D/E组前4个周期内常见3/4度毒性反应包括中性粒细胞减少(24%、19%、10%、23%)、腹泻(0%、6%、3%、23%)、黏膜炎(0%、3%、0%、7%)、呕吐(7%、9%、0%、3%)、神经毒性(0%、0%、10%、3%)。A+B/C/D/E组4周期后的客观缓解率分别为43%、50%、50%和52%。
获益人群三:经多次化疗、已出现耐药的患者
经多次化疗并已出现耐药的患者治疗较为棘手。但新近两项研究表明,即使对IRI耐药的mCRC患者,IRI与其他药物联合治疗仍可产生一定疗效。
来自西班牙的一项纳入126例患者的前瞻性多中心非对照研究表明,对IRI耐药的患者,使用西妥昔单抗(每两周给药1次)+IRI联合方案治疗安全有效,12周PFS率为43%,达到了预期设想。
另一项纳入19例成人患者的Ⅱ期研究表明,对IRI、OXA、S-1均耐药的患者,联合3种药物的TIROX方案仍显示出一定疗效。这为状况良好但无合适的进一步治疗方案的患者提供了新选择。副作用在患者可承受的范围内。
, 百拇医药
获益人群四:老年患者可酌情选用
即使对于老年(大于75岁)或一般状况较差的mCRC患者仍可根据实际情况选用。
Tam等研究表明,对于老年(>75岁)或一般状况较差(ECOG 2~3)的mCRC患者, 仍可选用IRI。其毒性反应发生率并未超出已发表相关研究结果。
B KRAS突变状态可预测伊立替康联合西妥昔单抗疗效
CRYSTAL 研究数据分析显示,对于KRAS野生型(wt)的mCRC患者,西妥昔单抗能显著提高FOLFIRI 方案的疗效。而KRAS突变型(mt)患者并未从西妥昔单抗治疗中获益。
在540例可进行KRAS状态分析的mCRC患者中,35.6% (192例)为KRAS mt。结果表明,西妥昔单抗可显著提高接受FOLFIRI 方案治疗的KRAS wt患者的PFS率(P=0.0167,HR估计值为0.68)和治疗总反应率 [59.3%(FOLFIRI+西妥昔单抗)对43.2%(FOLFIRI), P=0.0025],但并未显著提高KRAS mt患者的PFS和总反应率。对KRAS mt的mCRC患者,西妥昔单抗未增加FOLFIRI方案的疗效。
EVEREST研究揭示, KRAS wt的mCRC患者可在IRI联合西妥昔单抗治疗中明显获益。 KRAS mt患者未从该治疗中获益,且增加西妥昔单抗剂量不能提高患者对该治疗的反应率。
小结
本届ASCO年会为我们带来更多关于晚期/转移性结直肠癌的治疗经验,其中伊立替康的疗效和安全性获得临床研究的验证,其临床价值值得进一步探索。, 百拇医药