结直肠癌治疗最新进展
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本届ASCO年会上共有392篇有关结直肠癌的研究报告,主要涉及结直肠癌的预防、治疗、复发转移预测和药品经济学等领域。在治疗方面,新药和新方案的临床研究,特别是肿瘤分子标志物与靶向药物临床疗效的相关性研究有多篇报告。通过进行大会报告、交流,结直肠癌的靶向治疗走上了一个新的台阶,促进了结直肠癌药物治疗的进展。另外,有关老年患者、术后辅助治疗以及新药物组合等方面也有多组报告,因内容较多不可能逐一介绍,下面仅就几个突出的研究结果以及利于解决我们目前临床上遇到问题的方面进行综述。
分子标志物与靶向药物疗效 KRAS成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物
CRYSTAL试验
2007年报告的CRYSTAL试验,观察了一线西妥昔单抗联合化疗在转移性结直肠癌中的作用。该试验选择1217例表达表皮生长因子受体(EGFR)的初治转移性结直肠癌患者,将其随机分为FOLFIRI[伊立替康/亚叶酸钙(LV)/氟尿嘧啶(5-FU)]联合西妥昔单抗组和FOLFIRI对照组。
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结果显示,两组的中位无进展生存(PFS)期有差异但并不令人满意(8.9个月对8.0个月,P=0.048),而两组的1年无病生存(DFS)率和总有效率的差异较为显著,分别为34%对23%和46.9%对38.7%(P=0.0038)。
以前的研究已经显示,肿瘤组织的EGFR表达与西妥昔单抗的临床疗效之间无显著的相关性,而小样本的研究结果初步显示,KRAS密码子12、13有无突变与其疗效密切相关,但从未得到大样本随机对照临床研究结果的证实。
在今年的ASCO年会上,比利时Gasthuisberg大学医院Van Cutsen报告,他们在CRYSTAL试验中,检测分析540例转移性结直肠癌患者肿瘤组织标本的KRAS突变状态与临床疗效的关系。这些患者的临床特点和治疗结果与整个意向治疗(ITT)人群相似,其中348例(64.4%)是KRAS野生型,192例(35.6%)是突变型。
结果显示,对KRAS野生型患者,西妥昔单抗联合FOLFIRI组的疗效显著优于单独FOLFIRI组,有效率为59%对43%(P=0.0025),中位PFS期为9.9个月对8.7个月(P=0.0167),1年DFS率为43%对25%。而在突变型人群中,两组的PFS期和总有效率均无显著性差异,甚至西妥昔单抗组有下降的趋势,总有效率为36%对40%(P=0.46),中位PFS期为7.6个月对8.1个月(P=0.75)。但KRAS野生型与突变型患者的不良反应并无显著性差异。
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OPUS试验
同样的,OPUS研究也观察了KRAS状态与西妥昔单抗一线治疗转移性结直肠癌疗效之间的关系。
在2007年欧洲癌症会议(ECCO)上,德国Eppendorf大学医院Bokemeyer等报告了OPUS研究中,337例表达EGFR的转移性结直肠癌患者随机接受FOLFOX(奥沙利铂/5-FU/LV)或FOLFOX联合西妥昔单抗治疗的结果。两组的总有效率分别为35.7%和45.6%(P=0.063),中位PFS期则均为7.2个月。可见,虽然FOLFOX联合西妥昔单抗的客观疗效有所改善,但生存指标并没有显著改善。
在今年ASCO年会上,Bokemeyer等对OPUS研究人群中的233例转移性结直肠癌患者,进行了KRAS突变状态与临床疗效的相关性分析。结果发现,与CRYSTAL研究结果类似,KRAS野生型患者接受西妥昔单抗联合FOLFOX治疗的总有效率(61%对37%,P=0.011)和中位PFS期(7.7个月对7.2个月,P=0.02)都有显著提高,而突变型则恰好相反,西妥昔单抗组的总有效率(32.7%对48.9%,P=0.106)和中位PFS期(5.5个月对8.6个月,P=0.0192)均降低。
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EVERST试验
在EVERST试验中,比利时Teipar等将接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗后、皮疹为0~1级的转移性结直肠癌患者,再随机分为西妥昔单抗标准剂量组和剂量递增组。
结果显示,无论是标准治疗组还是剂量递增组,KRAS野生型患者的获益都显著优于突变型患者,剂量递增后疗效更好。并且与皮疹相比,作为疗效的预测指标,KRAS状态与疗效的相关性更强,是独立的西妥昔单抗疗效预测指标。
这些研究都显示,对转移性结直肠癌,KRAS有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关,KRAS野生型患者从西妥昔单抗联合化疗中获益更大,而突变型患者并不能从联合化疗中获益,但KRAS野生型与突变型患者的不良反应无显著性差异。因此,KRAS成为第一个结直肠癌靶向治疗的重要分子标志物,西妥昔单抗联合化疗将成为KRAS野生型患者的一、二线治疗中的一个非常重要的新选择。
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结直肠癌肝转移术后辅助化疗 术后6周内开始FOLFIRI辅助化疗有助延长无病生存期
EORTC 40983试验已证实,对结直肠癌肝转移患者手术前后各采用6个周期FOLFOX4方案辅助化疗,有益于改善患者的3年DFS率(42.4%对33.2%)。但对于没有接受新辅助化疗的肝转移患者,手术切除肝转移灶后,辅助化疗是否可以改善患者的DFS,尚缺乏临床循证医学证据。
在今年ASCO年会上,法国蒙彼利埃Ychou报告,来自16个国家66个中心的321例结直肠癌肝转移患者参加了一项随机对照试验,比较术后LV/5-FU与FOLFIRI方案在结直肠癌肝转移患者辅助治疗中的作用。两组患者的临床特征相似。
中位随访42个月发现,LV/5-FU组与FOLFIRI组的1年、2年DFS率分别为63%对77%和46%对51%,3年OS率为72%对73%。多变量分析结果未见FOLFIRI方案有生存优势。
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但亚组分析显示,对于术后6周内开始辅助化疗者,虽然因样本量限制,LV/5-FU组与FOLFIRI组的生存期无显著性差异(P=0.18),但两组的DFS生存曲线有显著性差异,FOLFIRI组复发风险下降25%(HR=0.75)。而对于术后6周以上才开始辅助化疗者,两组生存期无显著性差异(HR=1.07,P=0.75)。
因此,对于原发灶手术后曾进行辅助化疗、且治疗失败出现肝转移的结直肠癌患者,手术切除肝转移灶后,应尽量争取在6周内开始FOLFIRI辅助化疗,这样才可能有助于延长患者的无病生存期。
结直肠癌术后辅助化疗 3年DFS率能否反映长期生存?
2007年《临床肿瘤学杂志(JCO)》上有研究显示,与5-FU/LV方案相比,FLOX方案(5-FU/LV周方案联合奥沙利铂)能延长结直肠癌患者的3年DFS率,但尚未得到5年生存期数据。
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在今年ASCO年会上,NSABP研究组的Wolmark报告了NSABP C-07研究的最新结果。研究共入组2000年2月至2002年11月的2409例结肠癌患者,其中Ⅱ期28.9%,Ⅲ期71.1%,并将其随机分为FLOX组(1200例)和5-FU/LV组(1209例)。75%的患者随访超过5年,中位随访期为67个月。
结果显示,FLOX组和5-FU/LV组的3年、5年DFS率分别为76.1%对71.5%和69.4%对64.2%(P=0.002)。亚组分析显示,对于Ⅲ期患者,无论年龄大于或小于65岁,淋巴结为N1或N2,皆以联合奥沙利铂组生存为优。但对于Ⅱ期患者,两组之间生存期无差异,甚至5-FU/LV组稍有优势。比较5年、6年OS率发现,两组的6年OS率差异更显著,FLOX组患者的死亡风险下降14.7%(HR=0.853),联合奥沙利铂有延长生存的趋势(P=0.061)。
作者通过分析辅助化疗失败者复发后的生存情况发现,5-FU/LV组比FLOX组长(22.2个月对17.6个月)。由此引出结肠癌术后辅助化疗的研究终点——3年DFS率能否反映患者的长期生存状态的问题。
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研究者分析发现,新药的应用使晚期结直肠癌患者的复发后生存期从5-FU单药年代的12个月延长到目前的将近24个月。通过对不同年代(1989-2007年)的临床试验包括NSABP C-04、C-05、C-06和C-07中的约8000例结直肠癌患者进行比较发现,随着时间的推进和治疗水平的提高,患者复发后的生存期逐渐延长,这些必将影响长期生存的结果。5年OS率是否能够真实反映患者治疗获益情况值得探讨。
目前的研究分析表明,通过观察6年OS率发现,与5年OS率相比,3年DFS率与6年OS率的相关性更强。这在对ACCENT组数据库收集的20898例接受术后辅助化疗的结肠癌患者的分析中得到了充分的体现。统计分析表明,接受术后辅助化疗者的复发后生存期延长降低了5年OS率与3年DFS率之间的相关性,而3年DFS率与6年甚至7年OS率相关性更强。
MOSAIC试验也可以反映这种相关性,FOLFOX4组和LV/5-FU组的3年DFS率有显著性差异,但5年OS率无显著性差异,两组的6年OS率也有差异,且与3年DFS率的差异相一致,所以3年DFS率可以作为反映结肠癌术后辅助化疗患者长期生存的研究终点。但随着转移性结直肠癌治疗水平的提高,复发转移后生存期的改变仍有可能改变3年DFS率作为预测患者长期生存早期指标的临床意义。
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另外,比较贝伐单抗联合mFOLFOX6方案与mFOLFOX6方案在Ⅱ、Ⅲ期结肠癌中作用的临床试验——NSABP C-08试验,一直以来都是大家关注和期待的试验,首先是其安全性问题。今年ASCO年会报告了该研究的安全性结果。
该试验共入组了2710例患者,将其随机分为mFOLFOX6+贝伐单抗组(A组,1354例)和mFOLFOX6组(B组,1356例)。结果显示,A组的3级以上不良反应显著增加,如高血压、伤口愈合受影响、疼痛、蛋白尿、手足综合征和神经累积毒性等,但动静脉血栓、胃肠道穿孔和出血等并未增加,A组和B组的治疗相关死亡率分别为1.3%和1.0%。由于在60岁以上患者中,4级以上毒性随着年龄的增加而显著增加,所以对于老年患者要个体化选择药物,并注意观察。
老年结直肠癌肝转移手术治疗 约35%的患者可获5年生存
约76%新诊断结直肠癌患者的年龄分布在65岁~85岁。近年来,手术已经成为结直肠癌肝转移综合治疗的主要手段,回顾性及前瞻性临床研究也证实了手术治疗的作用和地位,而且手术相关死亡率也降至1%左右,但对老年患者的手术治疗,大家仍有担心。
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对此,英国Aintree大学医院Poston回顾性分析了其单中心1990-2007年间的800例结直肠癌患者中,178例年龄大于70岁(中位年龄74岁)老年患者的临床资料,探讨了手术的安全性和可行性。
结果显示,178例老年患者接受了181例次肝转移灶的切除,38例接受FOLFOX方案新辅助化疗,57.5%接受扩大半肝切除(>3/8段)。中位住院时间为13天,38.7%因术后合并症延长了住院时间,5.0%在住院期间死亡。术后1年、3年、5年DFS率分别为80.4%、31.6%和17.4%,1年、3年、5年OS率分别为86.1%、43.2%和31.5%。
多因素分析显示,与普通人群相似,原发灶为T3/T4、转移灶超过3个、扩大半肝切除和术后并发症与老年患者术后预后不良有显著的相关性,但总体上可以得出,对老年结直肠癌肝转移患者行手术治疗是安全可行的。35%左右的患者可以通过手术治疗获得5年生存,但需要注意老年患者的手术风险,并且需要关注肝外转移、同时性肝转移以及肝转移灶波及两叶者预后较差的问题,所以术前要注意对患者进行仔细的检查评估。, 百拇医药