EGFR-TKI分子靶向治疗在NSCLC治疗中的地位
编者按 在今年的ASCO年会上报告了不少有关非小细胞肺癌(NSCLC)的研究进展。其中,表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)在NSCLC的治疗中占有重要地位。以下就此次ASCO年会上有关EGFR-TKI一线和二线治疗NSCLC方面的内容综述如下。
EGFR-TKI二线治疗NSCLC疗效肯定再获证实
1. TRUST研究证实,厄洛替尼(特罗凯)治疗晚期NSCLC有效,耐受性好
BR.21研究结果显示,与安慰剂相比,厄洛替尼可显著改善复发性NSCLC患者的生存期和生活质量,而且可以延缓症状进展(Shepherd等,N Engl J Med 2005,353:123)。为了进一步确认BR.21研究结果,研究者进行了Ⅳ期、开放、非随机的全球多中心TRUST研究。截至2007年10月,TRUST研究结果表明,在ⅢB或Ⅳ期放、化疗失败或不适合的NSCLC患者中有5448例显示有最佳应答:口服厄洛替尼150 mg/d组有44例患者(<1%)完全缓解(CR),642例(12%)部分缓解(PR),3063例(56%)疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)达到69%。中位无进展生存期(PFS)为14.1周。总生存资料尚不成熟。安全性资料表明,52%的患者至少有1个任何原因导致不良事件(AE),11%至少发生1个与厄洛替尼相关的AE,仅4%的患者发生了1个以上与厄洛替尼相关的严重AE。主要不良反应是1~2级皮疹和腹泻。TRUST研究在全球范围内再次证实了BR.21研究结果,即对于晚期NSCLC患者来说,厄洛替尼是一种有效而耐受性良好的治疗选择。
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2. 厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC亚组分析
TRUST亚组分析表明,对于所有晚期NSCLC患者来说,接受厄洛替尼二线治疗的CR率<1%,PR率为13%,SD率为54%,DCR为68%,在PS 0~1分的患者中,DCR为69%。所有患者的中位PFS为13.7周,PS 0~1分患者的PFS为15.6周,PS 2分和PS 3分患者的PFS分别为9.6周和8.3周。出现任何级别皮疹患者的中位PFS显著长于无皮疹患者(17.9周对8.1周,P<0.0001)。目前尚未获得最终的生存资料(>25%的患者可接受终检)。安全性资料未发现新的信息。亚组中仅123例患者(4%)报告有1个与厄洛替尼相关的严重AE。该研究结果表明,厄洛替尼二线治疗的疗效结果与BR.21研究结果相当。PS 0~1分患者的治疗结果好于PS 2~3分的患者。厄洛替尼的毒性反应可以接受,是PS评分较好NSCLC患者二线治疗的良好选择。
3. 厄洛替尼治疗亚洲晚期NSCLC患者疗效优于全球结果
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该研究资料来自参与TRUST研究的7个亚洲国家,分别是中国大陆(n=501)、中国台湾(n=300)、韩国(n=201)、中国香港(n=178)、泰国、印度尼西亚和马来西亚(n=43),共计1223例患者。在1097例治疗应答的患者中,CR率<1%,PR率26%,SD率52%,DCR 78%(图1)。相比TRUST研究总人群的PFS为14.1周,该研究中亚洲患者的中位PFS为25.1周,提示亚洲数据远好于全球数据。同样,在该研究中也显示,PS 0~1分患者相比PS 2分患者具有PFS延长的趋势(26.3周对20.4周)。此外,皮疹严重程度越高,治疗结果越好:2~4级皮疹患者的PFS为40.9周,而无皮疹或1级皮疹患者的PFS仅为19.0周(P<0.0001)。目前的1年生存率为60%。安全性分析表明,17%的患者发生了≥1次厄洛替尼相关AE,3%的患者报告发生了1次以上厄洛替尼相关的严重AE,13%的患者减量,3%停药。83%的患者出现皮疹,大多数为1~2级。该结果表明,在TRUST研究亚洲患者中,厄洛替尼显示出特别好的疗效和良好的耐受性,这可能与所有晚期NSCLC患者都适合厄洛替尼治疗有关。
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4. EGFR-TKI治疗NSCLC与化疗疗效相当
Interest研究结果表明,吉非替尼与化疗治疗晚期NSCLC的疗效相当,而且相比化疗,吉非替尼的毒性反应更少,耐受性更好。然而,ISEL研究结果显示,与安慰剂比较,吉非替尼并未在总人群中显示有生存益处。这与全球TRUST研究中厄洛替尼的结果不同。之所以具有这种疗效差异的主要原因在于二者的药代动力学不同,这也许能解释两者活性不同的原因。已有研究结果显示,与其他TKI类药物比较,厄洛替尼的疗效和安全性良好,可使患者死亡风险和事件发生风险降低,尤其是作为二线治疗时厄洛替尼优势更明显。因此,厄洛替尼作为被反复证明能显著延长NSCLC患者生存期的靶向抗癌药物,是NSCLC二、三线治疗的良好选择。
厄洛替尼一线治疗NSCLC进展与回顾
1. FAST-ACT研究
既往的研究表明,EGFR-TKI与化疗联合一线治疗NSCLC未能改善患者的生存情况。临床前资料提示,由于化疗可能与EGFR-TKI产生对抗作用,因此化疗后进行EGFR-TKI序贯治疗可能改善疗效。
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FAST-ACT研究是一项Ⅱ期、随机、双盲研究,旨在观察化疗后序贯使用厄洛替尼一线治疗ⅢB或Ⅳ期NSCLC的疗效。所有入组患者都接受了初始化疗,PS 0~1分,器官功能良好,在4周化疗的第15~28天随机接受口服厄洛替尼150 mg/d或安慰剂。化疗药物为静脉用吉西他滨1250 mg/m2(d1,d8)联合顺铂75 mg/m2或卡铂[AUC=5mg/(ml·min)],最多治疗6个疗程。应答患者持续接受厄洛替尼或安慰剂直至疾病进展或毒性不能接受。结果显示,2006年8月至2007年4月间,来自7个国家的共154例患者被纳入该研究,其中94%为亚洲人。中位治疗疗程数吉西他滨+卡铂或顺铂-厄洛替尼组(GC-E,n=76)为6个,吉西他滨+卡铂或顺铂-安慰剂组(GC-P,n=78)为5个。治疗8周时,GC-E和GC-P组患者的无进展率(NPR)分别为80.3%和76.9%,客观缓解率(ORR)分别为36.8%和24.4%,中位PFS分别为7.2个月和5.5个月(P=0.005)(表1)。皮疹样事件发生率GC-E组和GC-P组分别为66%和35%,腹泻发生率分别为24%和18%。两组最常见的3~5级AE为中性粒细胞减少(20%对15%)、贫血(8%对6%)、血小板减少(5%对5%)和呕吐(3%对8%)。两组总安全性相似。相比GC-P组,GC-E组患者的PFS获得显著改善。总之,FAST-ACT研究是一项化疗后靶向药物序贯治疗的临床研究,也是唯一获得了阳性结果的研究。该研究证实了一线化疗序贯厄洛替尼治疗是一种有前景的疗法。
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2. 厄洛替尼一线治疗老年晚期NSCLC患者的疗效观察
在TRUST研究中对厄洛替尼一线治疗70岁以上(中位年龄78岁)、既往未接受化疗的晚期NSCLC患者进行亚组分析。疗效结果显示,总DCR为54%,PFS为 16.4周。这一结果好于培美曲塞或吉西他滨一线治疗70岁以上晚期NSCLC约14周的PFS结果,提示厄洛替尼对老年晚期NSCLC患者是一种有价值的一线治疗选择。另一项在既往未曾接受治疗或不能耐受化疗的老年(>65岁)晚期NSCLC患者中使用厄洛替尼的Ⅱ期研究结果显示,总DCR为40%。其中PR患者中100%以及SD患者中77.7%是吸烟者。
从上述结果看,在一线不能耐受化疗的老年患者中,厄洛替尼是一种良好的治疗选择。
生物标志物与EGFR-TKI疗效
在今年ASCO年会上发表的文章指出,EGFR突变阳性、EGFR 蛋白表达情况(IHC)阳性或者EGFR 基因拷贝数(FISH)高的患者,接受厄洛替尼治疗具有获得更好治疗结果的趋势。然而,目前规模最大的前瞻性基因特征生物标志物试验(MERIT研究)结果显示,尚未发现能高度预测厄洛替尼临床获益的生物标志物。一项探索性分析发现,EGFR、PSPH和RAPGEF5(全都在7号染色体上)3种基因与厄洛替尼治疗缓解率相关。但这些生物标志物是否可以预测EGFR-TKI疗效还有待进一步研究。
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表1 GC-E与GC-P患者基线特征及疗效比较
患者基线特征GC-E(n=76)GC-P(n=78)
男/女(%)71/2969/31
从不/曾经/目前吸烟(%)32/25/4336/18/46
腺癌或其他(%)67/3367/33
ⅢB或Ⅳ期(%)17/8321/79
8周时NPR(%)80.376.9
ORR(%)36.824.4
中位PFS(月)※7.25.5
中位OSNRNR
※HR=0.57,P=0.005;NR:未达到。
图1 TRUST研究亚洲患者数据优于全球结果, 百拇医药
EGFR-TKI二线治疗NSCLC疗效肯定再获证实
1. TRUST研究证实,厄洛替尼(特罗凯)治疗晚期NSCLC有效,耐受性好
BR.21研究结果显示,与安慰剂相比,厄洛替尼可显著改善复发性NSCLC患者的生存期和生活质量,而且可以延缓症状进展(Shepherd等,N Engl J Med 2005,353:123)。为了进一步确认BR.21研究结果,研究者进行了Ⅳ期、开放、非随机的全球多中心TRUST研究。截至2007年10月,TRUST研究结果表明,在ⅢB或Ⅳ期放、化疗失败或不适合的NSCLC患者中有5448例显示有最佳应答:口服厄洛替尼150 mg/d组有44例患者(<1%)完全缓解(CR),642例(12%)部分缓解(PR),3063例(56%)疾病稳定(SD),疾病控制率(DCR)达到69%。中位无进展生存期(PFS)为14.1周。总生存资料尚不成熟。安全性资料表明,52%的患者至少有1个任何原因导致不良事件(AE),11%至少发生1个与厄洛替尼相关的AE,仅4%的患者发生了1个以上与厄洛替尼相关的严重AE。主要不良反应是1~2级皮疹和腹泻。TRUST研究在全球范围内再次证实了BR.21研究结果,即对于晚期NSCLC患者来说,厄洛替尼是一种有效而耐受性良好的治疗选择。
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2. 厄洛替尼二线治疗晚期NSCLC亚组分析
TRUST亚组分析表明,对于所有晚期NSCLC患者来说,接受厄洛替尼二线治疗的CR率<1%,PR率为13%,SD率为54%,DCR为68%,在PS 0~1分的患者中,DCR为69%。所有患者的中位PFS为13.7周,PS 0~1分患者的PFS为15.6周,PS 2分和PS 3分患者的PFS分别为9.6周和8.3周。出现任何级别皮疹患者的中位PFS显著长于无皮疹患者(17.9周对8.1周,P<0.0001)。目前尚未获得最终的生存资料(>25%的患者可接受终检)。安全性资料未发现新的信息。亚组中仅123例患者(4%)报告有1个与厄洛替尼相关的严重AE。该研究结果表明,厄洛替尼二线治疗的疗效结果与BR.21研究结果相当。PS 0~1分患者的治疗结果好于PS 2~3分的患者。厄洛替尼的毒性反应可以接受,是PS评分较好NSCLC患者二线治疗的良好选择。
3. 厄洛替尼治疗亚洲晚期NSCLC患者疗效优于全球结果
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该研究资料来自参与TRUST研究的7个亚洲国家,分别是中国大陆(n=501)、中国台湾(n=300)、韩国(n=201)、中国香港(n=178)、泰国、印度尼西亚和马来西亚(n=43),共计1223例患者。在1097例治疗应答的患者中,CR率<1%,PR率26%,SD率52%,DCR 78%(图1)。相比TRUST研究总人群的PFS为14.1周,该研究中亚洲患者的中位PFS为25.1周,提示亚洲数据远好于全球数据。同样,在该研究中也显示,PS 0~1分患者相比PS 2分患者具有PFS延长的趋势(26.3周对20.4周)。此外,皮疹严重程度越高,治疗结果越好:2~4级皮疹患者的PFS为40.9周,而无皮疹或1级皮疹患者的PFS仅为19.0周(P<0.0001)。目前的1年生存率为60%。安全性分析表明,17%的患者发生了≥1次厄洛替尼相关AE,3%的患者报告发生了1次以上厄洛替尼相关的严重AE,13%的患者减量,3%停药。83%的患者出现皮疹,大多数为1~2级。该结果表明,在TRUST研究亚洲患者中,厄洛替尼显示出特别好的疗效和良好的耐受性,这可能与所有晚期NSCLC患者都适合厄洛替尼治疗有关。
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4. EGFR-TKI治疗NSCLC与化疗疗效相当
Interest研究结果表明,吉非替尼与化疗治疗晚期NSCLC的疗效相当,而且相比化疗,吉非替尼的毒性反应更少,耐受性更好。然而,ISEL研究结果显示,与安慰剂比较,吉非替尼并未在总人群中显示有生存益处。这与全球TRUST研究中厄洛替尼的结果不同。之所以具有这种疗效差异的主要原因在于二者的药代动力学不同,这也许能解释两者活性不同的原因。已有研究结果显示,与其他TKI类药物比较,厄洛替尼的疗效和安全性良好,可使患者死亡风险和事件发生风险降低,尤其是作为二线治疗时厄洛替尼优势更明显。因此,厄洛替尼作为被反复证明能显著延长NSCLC患者生存期的靶向抗癌药物,是NSCLC二、三线治疗的良好选择。
厄洛替尼一线治疗NSCLC进展与回顾
1. FAST-ACT研究
既往的研究表明,EGFR-TKI与化疗联合一线治疗NSCLC未能改善患者的生存情况。临床前资料提示,由于化疗可能与EGFR-TKI产生对抗作用,因此化疗后进行EGFR-TKI序贯治疗可能改善疗效。
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FAST-ACT研究是一项Ⅱ期、随机、双盲研究,旨在观察化疗后序贯使用厄洛替尼一线治疗ⅢB或Ⅳ期NSCLC的疗效。所有入组患者都接受了初始化疗,PS 0~1分,器官功能良好,在4周化疗的第15~28天随机接受口服厄洛替尼150 mg/d或安慰剂。化疗药物为静脉用吉西他滨1250 mg/m2(d1,d8)联合顺铂75 mg/m2或卡铂[AUC=5mg/(ml·min)],最多治疗6个疗程。应答患者持续接受厄洛替尼或安慰剂直至疾病进展或毒性不能接受。结果显示,2006年8月至2007年4月间,来自7个国家的共154例患者被纳入该研究,其中94%为亚洲人。中位治疗疗程数吉西他滨+卡铂或顺铂-厄洛替尼组(GC-E,n=76)为6个,吉西他滨+卡铂或顺铂-安慰剂组(GC-P,n=78)为5个。治疗8周时,GC-E和GC-P组患者的无进展率(NPR)分别为80.3%和76.9%,客观缓解率(ORR)分别为36.8%和24.4%,中位PFS分别为7.2个月和5.5个月(P=0.005)(表1)。皮疹样事件发生率GC-E组和GC-P组分别为66%和35%,腹泻发生率分别为24%和18%。两组最常见的3~5级AE为中性粒细胞减少(20%对15%)、贫血(8%对6%)、血小板减少(5%对5%)和呕吐(3%对8%)。两组总安全性相似。相比GC-P组,GC-E组患者的PFS获得显著改善。总之,FAST-ACT研究是一项化疗后靶向药物序贯治疗的临床研究,也是唯一获得了阳性结果的研究。该研究证实了一线化疗序贯厄洛替尼治疗是一种有前景的疗法。
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2. 厄洛替尼一线治疗老年晚期NSCLC患者的疗效观察
在TRUST研究中对厄洛替尼一线治疗70岁以上(中位年龄78岁)、既往未接受化疗的晚期NSCLC患者进行亚组分析。疗效结果显示,总DCR为54%,PFS为 16.4周。这一结果好于培美曲塞或吉西他滨一线治疗70岁以上晚期NSCLC约14周的PFS结果,提示厄洛替尼对老年晚期NSCLC患者是一种有价值的一线治疗选择。另一项在既往未曾接受治疗或不能耐受化疗的老年(>65岁)晚期NSCLC患者中使用厄洛替尼的Ⅱ期研究结果显示,总DCR为40%。其中PR患者中100%以及SD患者中77.7%是吸烟者。
从上述结果看,在一线不能耐受化疗的老年患者中,厄洛替尼是一种良好的治疗选择。
生物标志物与EGFR-TKI疗效
在今年ASCO年会上发表的文章指出,EGFR突变阳性、EGFR 蛋白表达情况(IHC)阳性或者EGFR 基因拷贝数(FISH)高的患者,接受厄洛替尼治疗具有获得更好治疗结果的趋势。然而,目前规模最大的前瞻性基因特征生物标志物试验(MERIT研究)结果显示,尚未发现能高度预测厄洛替尼临床获益的生物标志物。一项探索性分析发现,EGFR、PSPH和RAPGEF5(全都在7号染色体上)3种基因与厄洛替尼治疗缓解率相关。但这些生物标志物是否可以预测EGFR-TKI疗效还有待进一步研究。
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表1 GC-E与GC-P患者基线特征及疗效比较
患者基线特征GC-E(n=76)GC-P(n=78)
男/女(%)71/2969/31
从不/曾经/目前吸烟(%)32/25/4336/18/46
腺癌或其他(%)67/3367/33
ⅢB或Ⅳ期(%)17/8321/79
8周时NPR(%)80.376.9
ORR(%)36.824.4
中位PFS(月)※7.25.5
中位OSNRNR
※HR=0.57,P=0.005;NR:未达到。
图1 TRUST研究亚洲患者数据优于全球结果, 百拇医药