从ASCO 2008年会最新进展看分子靶向治疗在妇科肿瘤中的应用前景
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妇科恶性肿瘤传统的化疗方法由于缺乏特异性,在取得疗效的同时往往给患者带来了较大的毒副作用。在近几年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,不断涌现出的新分子靶向治疗药物备受瞩目,已成为这一国际最大规模肿瘤专业会议的新亮点。
在妇科恶性肿瘤诊疗领域,随着人们对肿瘤分子生物学行为了解的不断深入,越来越多的肿瘤特异性位点被不断认识,越来越多的靶向治疗药物也不断涌现。这些对于妇科恶性肿瘤的诊断、治疗及预后判断,均有着重要的意义。
1. PARP抑制剂AZD2281(BRCA缺陷卵巢癌,Ⅰ期临床试验)
卵巢癌的靶向治疗是近年来国际上极为活跃的研究领域。功能异常的BRCA基因是卵巢癌靶向治疗的有效靶目标之一。BRCA1/2缺陷的细胞不能通过同源重组进行内源性的DNA损伤修复,只能依靠切补修复(BER)。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)在BER中起重要作用。AZD2281(KU-0059436)是一种口服有效的新型PARP抑制剂,可诱导肿瘤(包括BRCA缺陷肿瘤)在受损细胞进行同源重组修复过程中发生特殊的致死性合成。
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在2007年ASCO年会上,英国Yap等报告了AZD2281的首次人体Ⅰ期临床试验的部分结果。在2008年ASCO年会上,来自同一研究小组的Fong等报告了该研究的最新结果。
他们首先进行了剂量爬坡试验,选择广泛耐药的肿瘤患者作为研究对象,用药剂量从起始的10 mg Qd使用2~3周,递增到600 mg Bid连续使用,最终确定最大耐受剂量为400 mg Bid。接着,他们启动了针对BRCA缺陷卵巢癌(BDOC)患者的扩大试验研究,共入组50例存在BRCA突变的卵巢癌(含1例输卵管癌和2例原发性腹膜癌)患者,其中10例对铂类敏感,27例耐药,13例不敏感。
50例中有4例患者因为在试验早期即出现死亡、剂量限制性毒性等而被排除在外。可进行疗效评价的46例患者按用药剂量分组如下:4例≤100 mg Bid,37例200 mg Bid,4例400 mg Bid,1例600 mg Bid。这些患者在无铂治疗间期对AZD2281治疗的反应为,46%显著有效,13%实现疾病控制,总有效率为59%。
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所有可评价患者均接受AZD2281治疗至少8周(2个周期)或联合先前的治疗共完成2个周期的用药。在所有的有效者中,1例患者用药超过56周,7例疗效维持超过24周。另外8例病情稳定的患者,有7例仍在继续用药,3例病情稳定超过16周。在用药达到或超过100 mg Bid的所有剂量组均可观察到明确疗效。
毒副作用主要为轻微的胃肠道反应,另外也观测察到轻微的骨髓抑制。1例用量为400 mg Bid的患者出现了剂量限制性神经毒性。
Fong等认为,AZD2281对BRCA缺陷卵巢癌患者有明确的疗效,且耐受性良好。今后,他们还将针对BRCA缺陷卵巢癌患者,在0~12个月无铂治疗间歇内,进行AZD2281的临床Ⅱ期随机试验。
来自德国的Bois在评价上述研究时说,有缺陷的BRCA1和BRCA2是卵巢癌合适的靶点,Fong等再次有力地证明AZD2281对遗传性的BRCA缺陷卵巢癌有显著的治疗作用,但该类乳腺癌仅占全部卵巢癌的35%~50%,其中BRCA的种系突变仅见于极少数,约为10%~15%,而散发突变的BCRA缺陷包括体细胞突变(5%~10%)和后生的缺失(20%~25%)所占的比例也不大,因此更进一步的工作是要评估AZD2281在正确人群中对正确靶目标的疗效。
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2. 高选择性VEGFR阻滞剂AZD2171(复发性卵巢癌,Ⅱ期临床试验)
血管生成是卵巢癌进展的重要因素,许多研究表明阻断血管生成能够抑制卵巢癌的发展。AZD2171是一种高选择性的血管内皮生长因子受体(VEGFR)1、2、3及c-kit的阻滞剂,已进入Ⅱ期临床试验。
Matulonis等给予28例接受过2个疗程先期化疗的复发性卵巢癌或腹膜癌患者(其中12例为铂类敏感,16例为铂类抵抗)AZD2171 45 mg/d口服,每疗程28天。
在经过2个疗程的治疗后,27例可评价患者中5例被证实获得持续时间分别为8、11、11、12和25周的部分缓解,3例获得持续时间分别为30、27和24周的无进展生存,总有效率为30%;在其余19例患者中,2例瘤体分别缩小28%和27%,7例出现进展,9例由于毒副反应退出试验。
, 百拇医药 毒副反应包括高血压(13例)、疲乏无力(5例)、腹泻(3例)、呕吐(2例)、低钠血症(2例)、口腔疼痛(2例)、甲状腺功能减退(1例)、脑出血(1例)、高脂血症(1例),未出现心血管毒性、肠穿孔和瘘管形成。
从该临床试验看,患者对AZD2171有较好的耐受性,该药可能是治疗复发性卵巢癌的有效药物。
3. 抗FRA人源化单克隆抗体MORAb-003(复发性卵巢癌,Ⅱ期临床试验)
叶酸盐受体(FRA)在上皮性卵巢癌组织中常有较高表达,而在正常组织中基本没有表达。MORAb-003是一种抗FRA的人源化单克隆抗体,它能与FRA结合,阻断甘氨酸激酶的磷酸化,间接地杀伤FRA高表达的肿瘤细胞。
Armstrong等在Ⅱ期临床试验中,单独应用MORAb-003或联合应用MORAb-003和铂类/紫杉醇对复发性且铂类化疗敏感的患者进行了治疗。52例铂类敏感化疗后首次复发的患者,采用MORAb-003治疗至出现进展,进展后联合铂类/紫杉醇治疗,期间未出现明显不良反应。在MORAb-003单独治疗期间,CA125出现暂时性降低,但未达到正常水平。联合治疗2个疗程后,58%的患者CA125达正常水平,4个疗程后,88%患者CA125正常,而6个疗程后,CA125正常率达到100%。文献资料显示,接受常规铂类/紫杉醇化疗的复发患者,仅35%~55%能达到二次缓解,而迄今为止,本研究中3/8的受试者已获得比第一次缓解时间更长的二次缓解,其余受试者还在观察中。由此看来,与传统的铂类联合紫杉醇的化疗方案相比,MORAb-003与铂类/紫杉醇联合能够显著提高缓解率,延长无病生存期。进一步的研究已在进行中。
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4. mTOR抑制剂RAD001(复发性子宫内膜癌,Ⅱ期临床试验)
选择性mTOR抑制剂RAD001已进入Ⅱ期临床试验。Slomovitz等给予已接受过1~2个疗程先期化疗的子宫内膜癌患者RAD001口服10 mg/d(28天一个疗程)治疗,观察其临床缓解情况,并分析肿瘤组织PTEN(抑癌基因)表达情况与治疗效果之间的关系。
结果显示,在29例入组试验的患者(中位年龄为58岁)中,11例(44%)在接受了中位疗程为4个疗程的治疗后达到临床有效反应(CBR,即完全缓解、部分缓解或无进展期大于8周),14例在接受了不到2个疗程的治疗后由于疾病进展(13例)或毒副反应(1例)没有继续治疗,其余4例在接受了不到1个疗程的治疗后由于毒副反应(3例)或患者不配合(1例)没有继续治疗。
常见毒副反应为腹痛(28%)、恶心呕吐(21%)、低热(21%)和贫血(17%)。
对15例有子宫切除后组织标本患者的分析显示,PTEN表达缺失预测RAD001疗效的敏感性达88%,特异性为57%,阳性预测值为70%,阴性预测值为80%。
由此,研究者认为,对于复发性子宫内膜癌患者,RAD001有着令人鼓舞的治疗前景,而PTEN缺失则预示着更高的治疗有效率。此外,研究者已开始了RAD001与激素及细胞毒药物联合应用的临床试验。
分子靶向治疗是卵巢癌和子宫内膜癌等妇科恶性肿瘤未来的治疗趋势,细胞周期各个时期的分子生物学信号都可能成为其合适的靶点。, http://www.100md.com