ACCORD研究显示:罗格列酮不增加死亡风险
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于2001年启动的ACCORD(控制糖尿病患者心血管危险行动)研究是一项多中心、随机对照研究,采用2×2析因分析,旨在探讨将糖尿病患者的血糖降至与非糖尿病者同样的水平(糖化血红蛋白HbA1C<6.0%)能否有效降低心血管风险。
ACCORD研究简介
该研究共入选了10251例2型糖尿病病程约10年且合并2种以上心血管危险因素或已患心血管疾病者(平均年龄62岁)。患者被随机分入强化治疗组或标准治疗组。强化组HbA1C靶目标设为<6%,标准组HbA1C靶目标设为7%~7.9%。研究在美国和加拿大的77个临床中心进行。受试者 HbA1C水平≥7.5%,其中年龄为40~79岁者有心血管疾病(CVD),或者55~79岁者有明显的动脉粥样硬化的解剖学证据、蛋白尿、左心室肥厚(LVH)或至少2项CVD的危险因素(血脂异常、高血压、目前吸烟或肥胖)。主要排除标准是经常或最近发生严重低血糖事件,不愿进行家庭血糖监测或不愿注射胰岛素,体重指数超过45 kg/m2,血浆肌酐水平超过1.5 mg/dl(133 μmol/L)或患有其他严重疾病。主要安全性终点包括严重低血糖、心力衰竭、机动车事故、液体潴留、转氨酶水平升高、体重增加等均采用Fisher精确检验进行分析。研究设计有89%的把握度检出强化治疗组比标准治疗组主要终点事件下降15%。预设的主要终点是第一次发生非致死性心肌梗死(MI)或非致死性脑卒中或心血管原因死亡。预设的次要终点为任何原因的死亡。
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与标准治疗组相比,强化治疗组低血糖、体重增加和液体潴留的发生率均较高。强化治疗组有更多的患者因低血糖需要各种支持治疗(P<0.001),体重增加10 kg以上者在强化治疗组更多见(P<0.001)。体重增加与死亡率增加是否相关也待进一步分析证实,该研究强化组有28%患者体重增加超过10 kg。统计第1年、第2年、第3年和第4年严重低血糖的发生率,发现强化治疗组的发病人数多于标准治疗组。
强化治疗组主要联合终点的发生率较低,两组主要终点发生率在3年时开始分开。这一趋势没有统计学差异,强化治疗组为6.9%,标准治疗组为7.2%[风险比(HR)为0.90,P=0.16]。强化治疗组非致死性心肌梗死发生率低于标准治疗组(3.6%对4.6%,HR为0.76,P=0.004)。但心血管原因死亡发生率较高(2.6%对1.8%,HR为1.35,P=0.02)。非致死性脑卒中的发生率两组无显著差异(1.3%对1.2%,HR为1.06,P=0.74)。任何原因死亡率强化治疗组高于标准治疗组(5.0%对4.0%,HR为1.22,P=0.04)。充血性心力衰竭的发病率在强化治疗组为2.96%,在标准治疗组为2.42%,两组无显著差异(P=0.17)。导致两组患者死亡的因素位于前3位的为CVD、MI和充血性心力衰竭。
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该研究提示,2型糖尿病患者CVD风险增高,血糖水平对主要终点的影响不明显。经平均4年治疗后,强化组平均HbA1C达6.4%,标准组为7.5%。两组年死亡率分别为14‰和11‰。造成强化组死亡率较高的原因仍不清楚,研究者推测可能与受试者年龄较大、有较长糖尿病病史、基线HbA1C水平较高且患者入组前已有CVD或多重危险因素有关。造成研究中死亡率有差异尚不能用随机化后严重低血糖、处方药(罗格列酮等)、体重改变或其他原因来解释。
低血糖与死亡风险相关
美国宾顿(Byington)教授分析ACCORD研究发现,在曾经发生过低血糖事件的患者中,标准治疗组死亡率较高。在从未出现过低血糖事件的患者中,强化治疗组的死亡率较高。强化治疗组的死亡率为1.3%,标准治疗组的死亡率为1.1%,两组风险比为1.24,差异显著(P<0.01)。
该研究提示,强化治疗组中出现过严重低血糖事件的患者死亡风险较低。随机后的流行病学分析显示,ACCORD研究还不能证明低血糖是导致强化治疗组高死亡率的原因。进一步的研究正在进行中,对结果的分析将会更为仔细。
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处方药与死亡风险关系难以明确
美国米勒(Miller)教授指出,研究处方药对各组患者死亡率差异的潜在影响一直是ACCORD研究关心的重点。然而考察过程也面临着许多困难,如受试者是非随机分入不同药物治疗组的,患者接受何种药物治疗取决于临床诊断和患者基线时特点。各处方药的使用比例如图1所示。
研究者们尝试通过校正患者基线特点,去除可能与处方开具相关因素的影响。但是,这种校正可能不成功,也无法知道是否是成功的。
基线时特征影响死亡风险
米勒教授举例说明了患者基线时特征如何影响对药物的选择。如当患者已经在使用胰岛素,则几乎不会再去使用艾塞那肽,因为胰岛素使用说明书中也是这样建议的。在基线时患CVD或糖尿病病程较长的患者中胰岛素使用率比较高。这些特征(糖尿病病程延长和既往CVD史)与死亡率增高是相关的。罗格列酮在有CVD患者中使用率较低(图2)。研究显示,罗格列酮和艾塞那肽可能与患者死亡无关。
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校正低血糖和基线时特征后的死亡风险
在控制了受试者基线时特征后,Cox比例风险回归模型评估结果显示,艾塞那肽、格列美脲、瑞格列奈、罗格列酮和吡格列酮不增加患者死亡风险。在校正了低血糖的干扰后,上述结果仍然成立,值得注意的是,罗格列酮经校正后的死亡风险更低(图3)。
总之,该研究强化治疗组死亡率增加原因尚未最后确定,但研究中未显示死亡率增加与胰岛素增敏剂应用相关。
图1 各处方药使用比例
图2 处方药与有CVD病史或糖尿病病史较长患者死亡的关系
图3 各种降糖药对死亡风险的影响, http://www.100md.com