高血压研究的局限性及未来设计要求
在以循证医学证据确定临床治疗方案的时代,临床试验对高血压指南的制定起重要作用。大型临床试验绝大多数都是以硬终点(心血管死亡或心血管联合终点)来判断药物治疗的利与弊,然而许多因素均可影响试验结果,同是高危人群使用同一种药物可有不同的试验结局。因此,我们应如何看待高血压的大型临床试验(循证医学证据)?如何将临床试验转变为临床实践呢?本届会议上原ESH主席Mancia教授主讲了相关方面的内容。
目前高血压研究的局限性
以病残率和病死率为终点的大型高血压临床试验的主要优势在于:均以随机化原则入选患者,这是避免偏倚最安全的方法,而且大样本保证了一级终点能够显现差异性。其主要局限性在于:试验设计、研究对象各不相同,血压测量缺乏统一方法,诊室血压与动态血压的差异可影响临床结局,数据分析方法的不同以及终点选择的不同都可能导致试验的局限性。以下举例说明。
1. 研究人群:在研究人群的选择上,为了获得足够的终点事件,有些临床试验入选患者为老年、高危人群,获得的数据结果不能代表轻、中度高血压患者及年轻患者,导致其结果不能适用于一般的临床实践。
2. 随访期限:此类试验随访期限通常为4~5年,而中年高血压患者的未来寿命为20~30年,研究结果是否可以指导终身治疗也尚不明了。
3. 终点设置:试验目的不同导致设定终点不同,以硬终点为结局事件的试验结果适用于老年、高危人群,但不适用于低风险、年轻或中年以及在有限的试验期内罕有死亡发生的人群,因为对这类人群的治疗目的不是预防心肌梗死、卒中、慢性心力衰竭或延长寿命,而是预防、延迟或逆转靶器官损害的发生。
未来高血压试验的设计要求
1. 包括或基于靶器官损害或心血管危险因素的中间终点事件的研究。
降压除了减少心脑血管事件外,一个重要作用就是延缓器官损害的进展。目前的证据提示,充分控制血压本身是对脏器的重要保护,降压以外的脏器保护作用是在降压基础上获得的。在将来的试验中,增加中间终点事件的设定是必要的。中间终点事件的选择标准包括符合病理生理学原理、敏感性强、有足够的可重复性、程序标准化、有限的时间/经费足够、对预后具有重要意义以及治疗的变化应与临床事件的发生有关。与预后相关的中间终点事件见表1。
2. 试验设计更基于个体化治疗。
3. 数据分析基于对药物有反应的人群。
4. 系统地应用办公室血压或办公室外血压或中心动脉压的测量。
5. 研究药物在血压无明显变化时的潜在意义(降压以外的作用)。
6. 延长随访时间。
7. 在高血压患者中研究一级心血管事件的预防。
表1 与预后相关的中间终点事件
靶器官损害 心血管危险因素或情况
左心室肥厚 炎症标志物
颈动脉粥样硬化 促凝血因子
冠状动脉粥样硬化 胰岛素抵抗
冠状动脉钙化 代谢综合征
小血管重塑 新发空腹血糖受损(IFG)
内皮功能障碍 新发糖尿病
心肌或血管纤维化 房颤
心房直径 肾损害
蛋白尿, http://www.100md.com
目前高血压研究的局限性
以病残率和病死率为终点的大型高血压临床试验的主要优势在于:均以随机化原则入选患者,这是避免偏倚最安全的方法,而且大样本保证了一级终点能够显现差异性。其主要局限性在于:试验设计、研究对象各不相同,血压测量缺乏统一方法,诊室血压与动态血压的差异可影响临床结局,数据分析方法的不同以及终点选择的不同都可能导致试验的局限性。以下举例说明。
1. 研究人群:在研究人群的选择上,为了获得足够的终点事件,有些临床试验入选患者为老年、高危人群,获得的数据结果不能代表轻、中度高血压患者及年轻患者,导致其结果不能适用于一般的临床实践。
2. 随访期限:此类试验随访期限通常为4~5年,而中年高血压患者的未来寿命为20~30年,研究结果是否可以指导终身治疗也尚不明了。
3. 终点设置:试验目的不同导致设定终点不同,以硬终点为结局事件的试验结果适用于老年、高危人群,但不适用于低风险、年轻或中年以及在有限的试验期内罕有死亡发生的人群,因为对这类人群的治疗目的不是预防心肌梗死、卒中、慢性心力衰竭或延长寿命,而是预防、延迟或逆转靶器官损害的发生。
未来高血压试验的设计要求
1. 包括或基于靶器官损害或心血管危险因素的中间终点事件的研究。
降压除了减少心脑血管事件外,一个重要作用就是延缓器官损害的进展。目前的证据提示,充分控制血压本身是对脏器的重要保护,降压以外的脏器保护作用是在降压基础上获得的。在将来的试验中,增加中间终点事件的设定是必要的。中间终点事件的选择标准包括符合病理生理学原理、敏感性强、有足够的可重复性、程序标准化、有限的时间/经费足够、对预后具有重要意义以及治疗的变化应与临床事件的发生有关。与预后相关的中间终点事件见表1。
2. 试验设计更基于个体化治疗。
3. 数据分析基于对药物有反应的人群。
4. 系统地应用办公室血压或办公室外血压或中心动脉压的测量。
5. 研究药物在血压无明显变化时的潜在意义(降压以外的作用)。
6. 延长随访时间。
7. 在高血压患者中研究一级心血管事件的预防。
表1 与预后相关的中间终点事件
靶器官损害 心血管危险因素或情况
左心室肥厚 炎症标志物
颈动脉粥样硬化 促凝血因子
冠状动脉粥样硬化 胰岛素抵抗
冠状动脉钙化 代谢综合征
小血管重塑 新发空腹血糖受损(IFG)
内皮功能障碍 新发糖尿病
心肌或血管纤维化 房颤
心房直径 肾损害
蛋白尿, http://www.100md.com