认识自身免疫性肝炎
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D2~D4版特约主任编委王贵强,北京大学第一医院感染疾病科主任,肝病中心主任,教授、 主任医师,博士研究生导师。主要从事各种传染病和肝病的诊断、治疗和研究工作,致力于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗研究,乙型肝炎免疫发病机制和免疫治疗研究,以及自身免疫性肝病诊断和治疗研究等工作。
自身免疫性肝炎(AIH)是一种病因不明的肝脏慢性炎症,以高球蛋白血症、循环自身抗体阳性和组织学上有界面性肝炎及汇管区浆细胞浸润为特征。近年来,我国的AIH发病率有所上升,有专家分析这可能与环境污染加重及临床诊断水平提高有关。
为了让更多的临床医生了解AIH,我们特邀北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心王贵强教授组稿,为读者介绍AIH的诊断、治疗等方面的研究进展(D2~D3版),并附相关病例分析(D4版)。
1950年,瑞典医师瓦尔登斯特伦首先描述了一组年轻妇女的慢性肝炎症状,包括黄疸、高球蛋白血症和闭经,其最终发展为肝硬化。之后的研究显示,这种慢性肝炎与其他肝外自身免疫综合征有关,由于存在自身抗体,这种肝炎曾一度被称为“狼疮性肝炎”。1965年,麦凯等人将其称为自身免疫性慢性活动性肝炎。
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20世纪60年代和70年代的几项研究证实了糖皮质激素和(或)硫唑嘌呤的免疫抑制作用。1972年,一篇关于阐述自身免疫性肝炎与HLA等位基因相关性的论文公开发表。至20世纪七八十年代,自身免疫性肝炎的多个标志性自身抗体被明确,随后其靶分子亦被确定。
1992年,一个国际工作小组(即后来的国际自身免疫性肝炎小组,IAIHG)将该综合征正式命名为自身免疫性肝炎(AIH),并建立了AIH的诊断标准。在过去的20年中,与AIH有关的其他自身抗体和基因被逐渐认识,随之新的治疗药物亦不断被研发。
自然史
未经治疗的AIH自然史资料很少。最近的安慰剂对照研究发表于20世纪70年代,仅将病毒性肝炎作为流行病学危险因素进行筛查,但未包括丙肝病毒(HCV)感染的筛查,且缺乏标准化的诊断标准。这些资料显示未经治疗的AIH预后很差,5年和10年的生存率分别为50%和10%。研究证实,免疫抑制治疗显著改善了慢性活动性肝炎患者的预后。目前估计AIH患者10年总的生存率为80%~93%。
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成人患者 超过30%的成人患者在诊断AIH时存在肝硬化的组织学改变。近期的资料提示,免疫抑制治疗期间仅有一小部分患者进展到肝硬化,超过75%的患者肝脏纤维化评分稳定或改善。诊断时伴或不伴肝硬化的患者治疗缓解和治疗失败的几率相似。但值得注意的是,诊断时存在肝硬化显著增加了死亡和肝移植的风险。
儿童患者 约50%的儿童患者在诊断时存在肝硬化。长期随访提示仅少部分患者可完全停止治疗,约70%的儿童患者接受长期治疗直至成年,约15%的患者在18岁以前发展为慢性肝衰竭而需要肝移植。
老年患者 老年患者诊断AIH时肝脏组织学病变较重,但与年轻患者相比,两者间确定的肝硬化发生率并无差别。老年患者对免疫抑制治疗的应答与年轻患者相似,超过90%的老年患者获得缓解。老年患者需要更大剂量还是更小剂量的糖皮质激素治疗仍有待讨论。英国一项研究显示,42%未接受治疗的老年患者预后并不比年轻患者差,糖皮质激素的治疗应个体化。
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诊断
描述性诊断标准
AIH多见于女性,但男性同样可受累,任何年龄、不同种族均可发病。临床表现变异很大,大多数患者起病时表现并不特异,如乏力、波动性黄疸、右上季肋部疼痛和关节痛。一部分患者还可出现肝外的自身免疫性疾病。
生化检查 大多数患者的血清转氨酶[包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)]水平升高程度较胆红素和碱性磷酸酶(ALP)更明显。为了区别胆汁淤积性疾病,诊断积分系统将血清ALP的升高与AST或ALT的比值超过3.0作为阴性的权重因素。
另一个生化特征是血清球蛋白尤其是γ-球蛋白的升高。血清α1-抗胰蛋白酶、铜、铜蓝蛋白水平应正常,但如果排除了肝豆状核变性,血清铜和铜蓝蛋白可异常。
自身抗体 自身抗体是AIH特异性诊断指标,部分自身抗体还可用于疾病活动和进展的监测。这些抗体有抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(抗LKM)、抗核抗体(ANA)、抗可溶性肝抗原/肝胰抗体(抗SLA/LP)、抗肝细胞质抗体(抗LC-1)、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗ASGPR)和核周染色抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)等。
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ANA、SMA和抗LKM1是诊断AIH的关键自身抗体,被怀疑为AIH的患者首先应接受这些抗体的检测。对缺乏这些自身抗体的患者,进行抗LC-1、pANCA、抗SLA/LP和抗ASGPR检测对AIH的诊断是有帮助的。检测抗线粒体抗体(AMA)以除外原发性胆汁性肝硬化。
病理诊断 AIH的肝脏组织学特征包括界面性肝炎伴淋巴浆细胞浸润,碎屑样坏死,轻度胆管改变,这有一定特征性,但对诊断无特异性。。
基因诊断 遗传因素可导致AIH发病。HLA DRB1*0301和DRB*0401与白种人群的遗传易感性和(或)疾病的严重性有关。
AIH的诊断无需6个月来确立慢性病程。不过AIH的诊断须除外病毒性肝炎。中等量到大量的酒精摄入史或近期使用过潜在肝毒性药物患者,在戒酒、停药后肝损伤仍存在,应考虑AIH的可能。积分系统将酒精和药物史作为阴性权重指标以除外可能的AIH。
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评分系统
多项研究证实了AIH评分系统(表1)的有效性。该评分系统主要用于疾病的诊断和指导应用免疫抑制剂治疗,并不能提供疾病严重程度和预后方面的信息。
对于慢性肝病患者,运用该评分系统排除AIH具有很好的特异性,但在AIH重叠综合征或AIH伴发其他肝脏疾病时,则受到限制,而肝脏组织学检查显得尤为重要。
AIH的分型
目前根据血清自身抗体谱将AIH分为3型,但由于AIH的病因尚未明确,这一分类方法的临床运用尚不确定。
Ⅰ型AIH的特征是ANA和(或)SMA的出现;Ⅱ型AIH的特征是抗LKM1的出现,伴低频度的抗LKM3(伴或不伴ANA、SMA);Ⅲ型AIH的特征是抗SLA/LP的出现(伴或不伴ANA、SMA)。
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Ⅰ型AIH是AIH最常见的形式,Ⅲ型和Ⅱ型成人患者少见。Ⅱ型AIH主要见于儿童,占AIH病例的30%。Ⅲ型AIH在临床上不易与Ⅰ型AIH鉴别。
治疗
治疗适应证
应该根据患者的炎症活动度拟定AIH的治疗方案,因为炎症活动度反映了疾病进展的危险因素。AIH的治疗指征见表2。
不具备绝对指征的患者是否需要治疗,应根据患者具体情况判断。由于AIH对免疫抑制剂应答较好,故对诊断明确者应积极给予治疗,但选择的药物和剂量需根据症状、血清转氨酶、γ-球蛋白升高的程度、组织学表现、所选择药物可能导致的不良反应等进行调整,以达到个体化治疗。
对无症状、炎症轻微的患者可不治疗,但需要密切观察病情变化。对肝衰竭或暴发性表现而对免疫抑制治疗失败的患者应考虑肝移植。
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治疗目标
AIH治疗的初级目标是症状完全缓解、生化指标和肝脏组织学的完全改善。最终目标是在没有药物治疗情况下,维持持续病情缓解。
治疗目标包括几个阶段:① 转氨酶复常;② γ-球蛋白和IgG正常;③ 组织学活动性正常;④ 肝纤维化得以改善;⑤ 停药后仍维持持续缓解。在治疗的前3年中,约70%~80%的患者能达到临床症状和生化指标恢复正常及组织学改善。若诊断正确,在治疗3~6个月后,临床症状和生化指标可正常,而组织学改善需要更长时间。
传统的治疗方案
泼尼松单独或联合硫唑嘌呤仍是AIH的标准治疗方案。
两种方案同样有效,选择哪一种方案,主要应权衡激素的疗效和所致不良反应。考虑到治疗的长期性,甚至部分患者将接受终身治疗,加用硫唑嘌呤而减小激素剂量可能是明智的。
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对于成人和儿童患者,传统的治疗应持续至病情缓解、治疗失败、部分应答或药物毒性不良反应发生。泼尼松(龙)的维持剂量小于10 mg/d,5~10 mg/d或10 mg/次,隔日一次。联合治疗者接受单独硫唑嘌呤维持治疗值得推荐。当传统治疗诱导缓解后,糖皮质激素每月减量2.5 mg直至停药,同时硫唑嘌呤增至2 mg/(kg·d),并长期维持。泼尼松(龙)单独治疗者在维持治疗阶段,可加用硫唑嘌呤2mg/(kg·d),并将泼尼松(龙)每月减量2.5 mg。熊去氧胆酸(UDCA)可试用于泼尼松(龙)减量甚至撤药阶段。
目前,推荐组织学改善后应至少维持治疗6个月,但停药后复发率高,因此维持治疗疗程并无共识,但总的趋势是延长疗程达到长期病情稳定,控制疾病进展。
一项研究显示持续免疫抑制治疗4年者较2年或少于2年者停药后持续缓解率高(分别为67%、17%和10%)。一位外国学者推荐对大多数患者长期治疗,对开始治疗时就存在肝硬化的成人和儿童患者,尤其是Ⅱ型AIH儿童患者,应该进行终生治疗。我们的经验支持长期治疗的观点。
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治疗终点
理想的治疗终点是所有反映疾病活动性的临床、实验室和组织学表现得到完全改善。AST、γ球蛋白、IgG复常并结合组织学改善,可将停药后复发的相对危险度降低到原1/3~1/10。然而实验室检查和组织学的恢复不能确保不复发。60%的患者在炎症指标恢复正常的情况下,停药后仍有复发。如有可能,应治疗至γ球蛋白、IgG复常。延长巩固治疗的时间也是减少AIH复发的重要因素。
治疗效果不佳的预测因子包括诊断时年轻、抗LKM1阳性、国际标准化比值(INR)升高、高胆红素血症和组织学活动性指数评分高等。
其他经验性治疗
目前,AIH经验性治疗的新药主要来自移植领域,初步研究提示其有一定的作用,但均未正式推荐使用。对难治患者或对一线治疗不耐受患者,这些药物增加了治疗选择,但对它们的应用尚缺乏足够的证据,存在不确定的风险,如剂量的不确定,治疗人群的不确定,以及经验性治疗的费用增加等问题,应根据具体情况权衡利弊后试用。
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肝移植
肝移植是终末期AIH患者的唯一选择。在1998年至2004年期间,欧洲肝移植患者共31169例,其中AIH患者占4%。接受肝移植的患者大多是治疗6个月没有获得应答的患者,以及持续治疗3年没有缓解的患者。
肝移植的长期预后很好,肝移植后患者和移植物的5年存活率为80%~90%,10年存活率为75%。肝移植后AIH的复发率为10%~35%,随访5年,AIH的复发风险可高达68%。因此,一些外国学者建议诊断肝移植后复发AIH的标准为:持续升高的转氨酶,明显升高的自身抗体滴度,免疫球蛋白升高,糖皮质激素依赖,肝组织学支持AIH的诊断并除外其他原因如HCV感染等引起的移植器官功能障碍。
诊治难点
自身抗体阴性AIH
约10%~20%的AIH患者在最初的血清检查中传统的自身抗体阴性,如ANA、SMA、抗LKM在开始免疫抑制治疗以后才出现。对这类患者进行pANCA的检测是必要的,其他尚未广泛开展的自身抗体检测也有重要的诊断价值,如抗SLA/LP、抗LC-1、抗ASGPR。
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重叠综合征或变异综合征
重叠综合征是指同一患者存在两种以上自身免疫性肝病的临床、血清学和组织学特征,可以表现为同时存在、序贯出现或交替发生。重叠综合征的标化诊断标准尚未发表,IAIHG的评分系统用于诊断重叠综合征患者也有一定局限性。
10%~15%的AIH患者AMA阳性,组织学提示胆管炎,临床诊断为AIH-原发性胆汁性肝硬化(PBC)重叠综合征。6%的AIH患者胆管造影提示原发性硬化性胆管炎(PSC)的典型病变,为AIH-PSC重叠综合征;10%的AIH患者ANA、SMA阳性,AMA阴性,组织学提示胆管炎,可考虑为自身免疫性胆管炎(AIC)。
对AIH患者进行诊断时或在疾病进程中,发现其他自身免疫病的特征或自身抗体标志物,应鉴别是单纯AIH还是重叠综合征,这点很重要,因为两者的治疗和预后可能有很大不同,此时肝活检非常重要。
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病毒性肝炎
约20%~40%的慢性乙型肝炎或丙型肝炎患者血清中多种自身抗体持续阳性,但滴度通常较低(1∶20或1∶40)。相反,AIH患者有时也会出现抗HCV阳性,但检测不到HCV RNA。将这类患者分为3类。真正的AIH患者,抗HCV假阳性 (HCV RNA检测不到);真正的丙肝患者,低滴度的自身抗体,但无AIH征象;真正的丙肝患者,有AIH的特征:年轻女性、高滴度的自身抗体(>1∶320),高γ-球蛋白血症和肝外自身免疫异常病史。
在开始治疗前须除外乙型肝炎和丙型肝炎。将慢性病毒性肝炎与AIH相鉴别非常重要,因为干扰素抗病毒治疗可导致AIH恶化,而糖皮质激素可促进病毒复制。
关于伴有自身抗体的慢性病毒性肝炎的诊断和治疗存在大量争论。近期的研究显示针对细胞色素p450 2D6(CYP2D6)的抗LKM1与HCV蛋白质存在交叉反应,可能是B细胞水平分子模拟的结果。目前较一致的观点是抗LKM1阳性的HCV感染患者,干扰素治疗是安全的。
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慢性病毒性肝炎患者在开始干扰素治疗前应筛查自身抗体,并且在治疗过程中接受监测。由于pANCA阳性很少出现在慢性病毒性肝病患者中,而AIH患者相对常见,用于鉴别诊断意义似乎更大。
饮酒
对饮酒者诊断AIH比较困难。饮酒患者分为2种:未患AIH,酒精是肝脏疾病的致病因素;患AIH,酒精可能是协同因素。血清生化异常,如γ-谷氨酰转移酶(GGT)异常,一般对鉴别诊断价值不大,界面性肝炎也可见于酒精性脂肪性肝炎。
免疫学检查对鉴别诊断有帮助。高球蛋白血症是两者共有的,但酒精性肝病患者以IgA升高为主,而AIH患者以IgG升高为主,IgA正常或偏低。虽有25%~40%的酒精性肝病患者ANA或SMA阳性,但滴度相对较低,而抗LKM1、pANCA罕有阳性。, 百拇医药